時間：2023-02-16
2022年1月，Alessandra Mangolini等發(fā)表了一篇研究報道，通過NGS方法對48例前列腺癌（PCa）患者的腫瘤組織樣本進(jìn)行基因組DNA（gDNA）突變分析，結(jié)果顯示，KMT2D（26.45%）、FOXA1（16.13%）、ATM（15.81%）、ZFHX3（9.35%）、TP53（8.06%）和APC（5.48%）基因突變居多；此外，還有FOXA1、ATM、ZFHX3、SPOP及MED12等基因存在突變情況，ATM的截斷突變、SPOP和FOXA1熱點(diǎn)區(qū)域突變以及TP53突變與不良預(yù)后相關(guān)；值得一提的是，研究還發(fā)現(xiàn)了與遺傳性癌癥易感綜合征相關(guān)的胚系突變。
2010-2015年期間，納入48例根治性前列腺切除術(shù)患者的石蠟包埋腫瘤標(biāo)本進(jìn)行NGS測序。 研究方法流程圖如下：
基因突變
與前列腺癌相關(guān)的16個基因的外顯子序列中頻繁檢測到312個突變（5個小缺失、1個重復(fù)和306個SNVs），（如表1）。306個SNV中，有3個為終止密碼子，其余303個為錯義突變。
表1 前列腺癌相關(guān)基因
基因突變頻率
圖1
48例PCa患者組織樣本中與前列腺癌相關(guān)的基因突變頻率。KMT2D（26.45）、FOXA1（16.13）、ATM（15.81）、ZFHX3（9.35）、TP53（8.06）、APC（5.48）、MED12（3.23）、OR5L1（3.23）、SPOP（2.58）、AR（2.26）、COL5A1（1.94）、CHD1（1.94）、CDK12（1.61）、RB1（0.97）、PTEN（0.65）、PIK3CA（0.32）。
復(fù)發(fā)性突變
受試者中檢測到復(fù)發(fā)性突變基因（圖2）。
圖2前列腺癌患者中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)性突變。注：綠色為良性突變位點(diǎn)，紅色為致病突變位點(diǎn)，橙色為意義不明突變位點(diǎn)
熱點(diǎn)突變 熱點(diǎn)突變在不同的基因中均有發(fā)現(xiàn)（圖3）。 91%的MED12變異位于亮氨酸-絲氨酸的富集區(qū)。ZFHX3基因的熱點(diǎn)突變集中在第5、6鋅指結(jié)構(gòu)域之間，約24%的變異位于（氨基酸789-824）密碼子。 SPOP的熱點(diǎn)突變中約87%接近MATH域。有趣的是，MATH域的7個突變都是致病性突變。 62%的FOXA1突變聚集在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)域的一個短蛋白片段（AA217-261）。除S217F和Y243F替代被認(rèn)為意義不明，所有突變均被歸類為致病性突變。 66%AR突變位于配體結(jié)合域（LBD）是致病性變異。 最后，12%的ATM變異在FRAP-ATM-TRRAP（FAT）域。
圖3 MED12、ZFHX3、SPOP、FOXA1、AR和ATM基因中的熱點(diǎn)突變區(qū)域
基因突變與預(yù)后關(guān)聯(lián)性
預(yù)后良好和不良組間的突變基因比例存在差異，如圖4所示。
預(yù)后良好
圖4A. 預(yù)后良好患者中KMT2D突變更為常見，APC、COL5A1、ZFHX3和CDK12的突變率在兩組中相當(dāng)。
預(yù)后不良
圖4B. 預(yù)后不良患者中，主要存在FOXA1、SPOP、ATM、TP53突變，MED12、AR、CHD1、OR5L1和KTM2D的突變頻率較低。此外，ATM中的截斷變異R805X、L2692X以及R3008H替代變異均為與不良預(yù)后相關(guān)。
胚系突變與家族遺傳性癌癥
約20%患者存在胚系基因突變，包括ATM、KMT2D、TP53和CDK12基因。ATM基因中的R3008H和R805X胚系變異以及CDK12基因中的P1275L替代突變與癌癥遺傳性密切相關(guān)。攜帶ATM R805X截斷突變的病例則具有突出的癌癥遺傳性（圖5）。
圖5 ATM R805X胚系突變病例的家族圖譜。
綜上所述，ATM和TP53突變可作為前列腺癌預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。此外，基因突變可改變參與前列腺癌疾病進(jìn)展相關(guān)的信號通路（包括FOXA1-、SPOP-和ATM-調(diào)節(jié)信號通路），有助于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的新靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)： Alessandra
Mangolini,, Christian Rocca, Cristian Bassi, et al. Detection of
disease-causing mutations in prostate cancer by NGS sequencing. Cell
Biology International. 2022 January 27; DOI: 10.1002/cbin.11803
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