時間：2022-08-30
在世界范圍內，甲狀腺癌呈現(xiàn)逐年增長趨勢，分子檢測在甲狀腺癌輔助診斷的應用越來越廣泛，甲狀腺癌基因檢測與臨床應用廣東專家共識（2020
版）指出，BRAF 突變假陽性極低，BRAF 突變的甲狀腺結節(jié)惡性風險達到
99.8%。另外，基于分子檢測的靶向藥治療對于不能手術切除和癌癥晚期患者是重要的治療的手段。有臨床前實驗研究表明，BRAF和MEK抑制劑顯示出強大的靶標效應，可以有效降低絲裂原活化蛋白激酶信號通路，抑制腫瘤生長。 2022年7月，來自美國俄亥俄州立大學的研究人員在Thyriod雜志上發(fā)表了一篇臨床試驗研究報道，分析了在BRAF突變型放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者中，達拉非尼（Dabrafenib）單藥治療與達拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼(Trametinib)聯(lián)合治療之間的反應差異與臨床效果。結果顯示，在BRAF突變放射性碘難治性進展性分化型甲狀腺癌患者中，與達拉非尼單藥治療相比，達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療的療效并不顯著。
主要研究內容 這項隨機開放性多中心Ⅱ期試驗招募了18周歲以上的BRAF突變型分化型甲狀腺癌患者53名，納入標準：根據(jù)實體瘤反應評估標準（RECIST）1.1進行評估，在登記前13個月內有分化型疾病進展的甲狀腺癌患者納入本次研究?；颊弑浑S機分為2組，分別是單獨使用達拉非尼組和聯(lián)合使用達拉非尼+曲美替尼組。分組后的患者分別接受不同藥物治療，直至RECIST 1.1評估標準結果為疾病進展、出現(xiàn)無法忍受的不良事件、自愿停藥或死亡。 研究的主要終點為RECIST 1.1評估標準的客觀緩解率，即在藥物治療的前6個周期內有完全緩解、部分緩解或輕微緩解的患者比例；次要終點包括：客觀反應持續(xù)時間、無進展生存期、總生存期、耐受性和安全性、腫瘤突變篩選。從藥物治療開始日期到事件發(fā)生日期（死亡或疾病進展）或最后一次隨訪日期，統(tǒng)計分析與生存相關結果。依據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)4.0版對不良事件進行分級。另外，研究人員還對具有疾病進展的患者進行了腫瘤組織的基因突變檢測。
研究結果 01 主要終點 1）、客觀緩解率：在治療的前6個周期，達拉非尼單藥治療的客觀緩解率為42%，達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療的客觀緩解率為48%（見圖1），注：客觀緩解率包括客觀緩解率包括輕微、部分和完全緩解。 圖1. 達拉非尼組與達拉非尼+曲美替尼組患者的腫瘤反應率，來源：Thyriod
02 次要終點 2）、客觀反應持續(xù)時間：達拉非尼組中位持續(xù)反應時間為18.3個月，達拉非尼+曲美替尼組中位持續(xù)反應時間為17.0個月。中位隨訪23.1個月時，參與研究的對象中有36例患者出現(xiàn)疾病進展或死亡（17例達拉非尼，19例達拉非尼+曲美替尼）。 3）、無進展生存期（PFS)：達拉非尼組的中位PFS為10.7個月，而達拉非尼+曲美替尼組的中位PFS為15.1個月(見圖2)。直至數(shù)據(jù)收集截止時，27例患者死亡，其中使用達拉非尼組14例，使用達拉非尼+曲美替尼組13例。 圖2. 達拉非尼組和達拉非尼+曲美替尼組的無進展生存期比較，來源：Thyriod 4）、總生存期(OS):達拉非尼組的中位OS為37.9個月，達拉非尼+曲美替尼組中位OS為47.5個月(見圖3)。 圖3. 達拉非尼組和達拉非尼+曲美替尼組的總生存期比較，來源：Thyriod 5）、治療相關不良事件：兩組中所有患者均出現(xiàn)與分級治療相關的不良事件，且主要為1級或2級（見表1）。達拉非尼組患者15例（58%）出現(xiàn)了3級治療相關的不良事件，而達拉非尼+曲美替尼患者為13例（48%）。達拉非尼組患者沒有出現(xiàn)4級或5級與治療相關的不良事件，相反，達拉非尼+曲美替尼組患者出現(xiàn)與治療相關的嚴重不良事件數(shù)量更多。不良事件統(tǒng)計結果顯示，達拉非尼治療后患者的皮膚相關副作用和高血糖的發(fā)生率更高，達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療后患者出現(xiàn)疲勞、寒戰(zhàn)和肝轉氨酶升高的發(fā)生率更高。與預期相反，達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療發(fā)生嚴重不良事件的概率高于達拉非尼單藥治療。 表1 達拉非尼和達拉非尼+曲美替尼的治療相關不良事件部分匯總 注：表中僅匯總了當達拉非尼或者達拉非尼+曲美替尼治療出現(xiàn)與治療相關的3級不良事件時，兩組患者的數(shù)據(jù)對比。 6）、腫瘤組織基因突變：使用基因檢測Panel對患者的腫瘤樣本進行分子檢測分析，顯示參與研究的每個患者均存在突變基因，這些突變基因中除了BRAF，TERT啟動子變異(C228T或C250T)之外，還存在其他突變基因如CRLF2、NUP93、SDHA以及STAG2，這些基因都是已知的存在于乳頭狀甲狀腺癌中的突變基因。
結 語
綜上所述，該研究結果表明，達拉非尼和達拉非尼+曲美替尼對BRAF突變型放射性碘難治性進行性分化型甲狀腺癌患者均具有令人鼓舞的藥物活性。試驗前期使用達拉非尼+曲美替尼單藥治療的療效并不優(yōu)于達拉非尼單藥治療，且聯(lián)合治療比單獨使用達拉非尼的嚴重不良事件發(fā)生率更高。因具有相似的治療效果和更好的耐受性，達拉非尼單藥治療可能是臨床實踐中的首選。
參考文獻： 1.Javier
Ros, Iosune Baraibar, Emilia Sardo, Nuria Mulet, et al. BRAF, MEK and
EGFR inhibition as treatment strategies in BRAF V600E metastatic
colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Feb 22; 13：1758835921992974. 2.Naifa
L. Busaidy, Bhavana Konda, Lai Wei, Lori J. Wirth, Catherine Devine,et
al. Dabrafenib Versus Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutated
Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a
Randomized, Phase 2, Open-Label Multicenter Trial. Thyroid. 2022 Jul 5;
https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1089/thy. 3.甲狀腺癌基因檢測與臨床應用廣東專家共識（2020 版）. 說明：本次文章如有錯誤，請至公眾號平臺留言，敬請批評指正，屆時我們將于下期進行更正聲明。
申瑞生物
申瑞精準醫(yī)療
正則醫(yī)學
博實生物
無錫市申瑞生物制品有限公司
