甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)顯著上升，甲狀腺乳頭狀癌(PTC)占所有甲狀腺癌病例的95%以上。之中10-20%的PTC病例具有侵襲性特征，影響復(fù)發(fā)率和具有較高的死亡率。因此，對(duì)侵襲性PTC患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)分層和治療是至關(guān)重要的。

BRAF V600E突變是PTC最突出的分子標(biāo)志，與侵襲性臨床病理特征和不良預(yù)后有關(guān)。

端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)基因最近已成為PTC另一個(gè)有前途的預(yù)后生物標(biāo)志物。以往研究表明，TERT啟動(dòng)子突變?cè)谂R床病理特征較差的侵襲性甲狀腺癌中5.7%-17.0%。

在韓國(guó)一個(gè)單一的三級(jí)中心對(duì)PTC病例中TERT啟動(dòng)子和BRAF突變的患病率評(píng)估，繼而對(duì)存在BRAF、TERT突變的7797例納入最終研究的患者的臨床特征和人口學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（圖1）；評(píng)估PTC患者TERT啟動(dòng)子與BRAF V600E突變的關(guān)系、臨床病理特征以及治療結(jié)果。

納入標(biāo)準(zhǔn)：乳頭狀甲狀腺癌（PTC）；

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者未同意進(jìn)行突變分析；缺少臨床、放射學(xué)和/或病理數(shù)據(jù)；既往甲狀腺手術(shù)；任何癌癥病史。

2、對(duì)732例雙側(cè)PTCs患者的主要腫瘤病灶和次要腫瘤病灶（對(duì)側(cè)腫瘤病灶）進(jìn)行突變分析。549例（75.0%）同時(shí)存在BRAF V600E突變，101例（13.1%）僅存在于主要腫瘤病灶中，40例（5.5%）僅存在于對(duì)側(cè)腫瘤病灶中。13例（1.8%）患者的主要腫瘤病灶有TERT啟動(dòng)子突變，其中2例（0.3%）對(duì)側(cè)腫瘤病灶有TERT突變陽(yáng)性（圖2）。

圖2. 術(shù)前診斷雙側(cè)PTCs的BRAF V600E和TERT啟動(dòng)子突變.主要腫瘤和對(duì)側(cè)腫瘤的基因突變狀態(tài)。

突變與年齡≥55歲、男性、腫瘤大小>1 cm、多灶性PTCs、甲狀腺外延伸、PTC變異體、結(jié)周浸潤(rùn)、T3-4/N1/M1分期、III-IV分級(jí)有關(guān)（表2）。術(shù)后接受RAI輔助治療的患者較多。TERT啟動(dòng)子突變與BRAF V600E突變之間無(wú)明顯相關(guān)性。由于5592例（71.7%）患者有PMCs（Papillary microcarcinoma，乳頭狀微癌），對(duì)2205例腫瘤直徑>1 cm的患者進(jìn)行了進(jìn)一步分析得出了上述類(lèi)似的結(jié)果。 

在所有PTCs的分析中，單一BRAF V600E突變?cè)谀行裕╬ < 0.001）、腫瘤大小≤1 cm、典型PTCs、無(wú)結(jié)周浸潤(rùn)以及N1和M0期更為常見(jiàn)。單純TERT啟動(dòng)子突變與年齡≥55歲、腫瘤大小>1 cm、多灶性PTCs、甲狀腺外延伸、PTC變異、T3-4/M1分期、III-IV分級(jí)和更多的RAI輔助治療密切相關(guān)。單一TERT啟動(dòng)子突變與年齡≥55歲（p = 0.001）、腫瘤大小>1厘米（p < 0.001）、多灶性PTC（p<0.001）、甲狀腺外延伸（p < 0.001）、PTC變異體（p = 0.001）、T3-4（p<0.001）/M1分期（p < 0.001）、III/IV分級(jí)（p < 0.001）和更多的輔助RAI治療（p < 0.001）顯著相關(guān)。相比之下，兩種突變的共存與所有侵襲性臨床病理學(xué)特征密切相關(guān)，其次是更多的輔助RAI治療。

相較于腫瘤直徑>1 cm的PTC患者，結(jié)果基本相似，但與一些臨床病理特征有不同的相關(guān)性。BRAF V600E單獨(dú)突變與甲狀腺外延伸顯著相關(guān)（p < 0.001），但與結(jié)周浸潤(rùn)相關(guān)性不顯著（p = 0.174）。單獨(dú)的TERT啟動(dòng)子突變與PTC變異失去了顯著的相關(guān)性（p = 0.089）。除腫瘤大小（p = 0.666）、多灶性（p = 0.129）、N1（p = 0.136）和M1分期（p = 0.124）外，這兩種突變的共存保持了其與侵襲性特征的相關(guān)性（表3）

進(jìn)一步研究了共存的BRAF V600E和TERT啟動(dòng)子突變的影響，將它們與“無(wú)突變”和“單獨(dú)BRAF V600E突變”組進(jìn)行比較（表4）。具有兩種突變的PTC在所有特征中顯示出最差的臨床病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，除了結(jié)周浸潤(rùn)（p = 0.056）和M分期（p = 0.358）。在腫瘤直徑為1cm的PTC中觀察到類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，除了與腫瘤多灶性失去顯著相關(guān)性（p = 0.080）

與“單獨(dú)BRAF V600E突變”組相比，BRAF V600E和TERT啟動(dòng)子突變的遺傳二重奏表現(xiàn)出明顯的侵襲性特征（表4）。

在患者總數(shù)中，1486例進(jìn)行了輔助RAI治療（19.1%）。在7710例無(wú)TERT啟動(dòng)子突變的患者中，1432例（18.6%）被標(biāo)記為輔助RAI治療，而大多數(shù)TERT啟動(dòng)子突變的患者（54/87，62.1%）被進(jìn)行該治療。分析顯示，TERT啟動(dòng)子突變與RAI前刺激的甲狀腺球蛋白（Tg）水平較高（p = 0.020）有關(guān)，并且在治療后全身掃描（WBS）中頸部淋巴結(jié)（LNs）或?qū)m頸外區(qū)域的攝取量增加（p = 0.001），具體請(qǐng)參見(jiàn)表5。

BRAF V600E突變?cè)趤喼迖?guó)家發(fā)生率高，但TERT啟動(dòng)子突變率較低。雙側(cè)PTCs多焦點(diǎn)基因突變首次被證實(shí)。TERT啟動(dòng)子突變與PTCs侵襲性的臨床病理特征有關(guān)。TERT啟動(dòng)子和BRAF V600E兩個(gè)基因的協(xié)同作用是顯著的，在PTC的臨床病理特征惡化中起著重要作用。