時(shí)間：2022-08-24
前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，具有高度異質(zhì)性。近年來，隨著二代基因組測(cè)序(
NGS)技術(shù)的發(fā)展，前列腺癌基于分子分型的精準(zhǔn)診療在臨床實(shí)踐中的運(yùn)用也愈加充分。其中發(fā)現(xiàn)CDK12突變型前列腺癌是一種新型的分子亞型，其惡性程度較高。約4%~11%前列腺癌患者中存在CDK12基因突變，并且其突變率在去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中比例更高。近年來的研究表明，CDK12突變型前列腺癌患者可能會(huì)從鉑類化療、PARP抑制劑或免疫治療中獲益，但未來仍需要更充分的研究證實(shí)這一結(jié)論。
CDK12基因 CDK12
(Cyclin-dependent kinase
12)是一種周期蛋白依賴的激酶，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌和漿液性卵巢癌種反復(fù)突變。CDK12體外與RNA聚合酶II
的C端結(jié)構(gòu)域(CTD)相互作用并磷酸化，協(xié)同細(xì)胞周期蛋白K(Cyclin
K)復(fù)合物，通過調(diào)控DNA損傷響應(yīng)基因(如BRCA1、ATR、FANCL和FANCD2)的表達(dá)來維持基因組的穩(wěn)定性。CDK12/cyclin
K復(fù)合物的缺失使HEK293細(xì)胞(人胚胎腎細(xì)胞293，一個(gè)衍生自人胚胎腎細(xì)胞的細(xì)胞系)對(duì)各種DNA損傷劑敏感，包括喜樹堿、依托泊苷和絲裂霉素C。（OncoKB） CDK12基因突變?cè)诟髂[瘤中的分布 來自于《European
Urology》雜志中《Pan-cancer analysis of CDK12 alterations identifies a
subset of prostate cancers with distinct genomic and clinical
characteristics》一文對(duì)全腫瘤CDK12突變情況進(jìn)行了報(bào)道。 26743例入組患者中404例(1.5％)存在CDK12基因突變。其中以前列腺癌(100/1875，5.3％)和卵巢癌(43/1034，4.2％)多見，突變主要包括體細(xì)胞點(diǎn)突變、重排和深度缺失。前列腺癌中CDK12基因突變多為截短突變，其次為錯(cuò)義突變、重排和深度缺失。相較于其他腫瘤，存在CDK12基因錯(cuò)義突變的前列腺癌中75％的患者同時(shí)存在截短突變，意味著存在CDK12雙等位基因失活突變。其次在接受多次腫瘤測(cè)序的14位前列腺癌患者中，原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移病灶之間CDK12雙等位基因失活突變頻率之間并未有所差異(70％vs.75％)。 圖A.
MSK-IMPACT隊(duì)列中25種癌癥類型的體細(xì)胞CDK12突變概況。體細(xì)胞CDK12突變率(左圖)，所有錯(cuò)義突變中激酶結(jié)構(gòu)域突變的比例(中間圖)，在25個(gè)癌種的26743個(gè)腫瘤樣本中，一個(gè)腫瘤樣本中＞1個(gè)CDK12共突變的比例(右圖)。CDK12僅在前列腺癌和卵巢癌中發(fā)生顯著突變。 CDK12在前列腺癌指南中的推薦 01 2021年前列腺癌CSCO指南中的推薦 I級(jí)推薦 II級(jí)推薦 III級(jí)推薦 制訂治療決策-轉(zhuǎn)移性前列腺癌 基因類型 同源重組修復(fù)相關(guān)基因a 錯(cuò)配修復(fù)及其他DNA修復(fù)相關(guān)基因b 其他與前列腺癌治療及預(yù)后相關(guān)基因 檢測(cè)類型 腫瘤+胚系 腫瘤+胚系 腫瘤 樣本類型 腫瘤組織+血漿ctDNA樣本+胚系標(biāo)本 腫瘤組織+血漿ctDNA樣本+胚系標(biāo)本 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）或腫瘤組織或血漿標(biāo)本 注釋： a .III期臨床研究PROfound證實(shí)具有同源重組修復(fù)基因突變的患者，能夠從奧拉帕利單藥治療中獲益。在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中，同源重組修復(fù)基因突變發(fā)生頻率為27.9%。 PROfound研究中納入的基因突變類型包括ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L。 b
.導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷的相關(guān)基因的胚系變異和體細(xì)胞變異，均是鉑類藥物和PARP抑制劑的增敏性潛在生物標(biāo)志物，如錯(cuò)配修復(fù)基因MSH2、MSH6、PMS2、MLH1、MRE11A，其他DNA修復(fù)基因如ATR、NBN、RAD51、FAM175A、EPCAM、HDAC2等 I級(jí)推薦 II級(jí)推薦 III級(jí)推薦 提供遺傳咨詢-高危、極高危、局部晚期、轉(zhuǎn)移性前列腺癌伴家族史、導(dǎo)管內(nèi)癌、導(dǎo)管腺癌 基因類型 同源重組修復(fù)基因、錯(cuò)配修復(fù)基因、HOX13B 其他DNA修復(fù)通路基因c 胚系/體細(xì)胞檢測(cè) 胚系 胚系 c .其他DNA修復(fù)基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM等，這些基因胚系變異導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提升。 02 NCCN 前列腺癌診療指南 v2022.1 參考文獻(xiàn)： 1. NCCN Guidelines Version 1.2022 Prostate Cancer 2. 2021年前列腺癌CSCO診療指南 3. https://www.oncokb.org/ 4. Nguyen
B.et al. Pan-cancer Analysis of CDK12 Alterations Identifies a Subset
of Prostate Cancers with Distinct Genomic and Clinical Characteristics.
Eur Urol. 2020 Nov;78(5):671-679. doi: 10.1016/j.eururo.2020.03.024.
Epub 2020 Apr 19. 說明：本次翻譯如有錯(cuò)誤，請(qǐng)至公眾號(hào)平臺(tái)留言，敬請(qǐng)批評(píng)指正，屆時(shí)我們將于下期進(jìn)行更正聲明。
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