PCa通常被認(rèn)為是免疫學(xué)上的“冷”腫瘤，其特征是T細(xì)胞排斥、低新抗原負(fù)荷和相對(duì)高度免疫抑制的微環(huán)境（如圖1）。作為前列腺腫瘤微環(huán)境一部分的免疫細(xì)胞通常以免疫無(wú)能和免疫抑制表型為特征，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、M2極化腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）。

圖1.免疫抑制腫瘤微環(huán)境及克服方法。PARPi多聚(ADP -核糖)聚合酶抑制劑、PD-1程序性細(xì)胞死亡1、PD-L1程序性細(xì)胞死亡配體1、SPOP斑點(diǎn)型BTB/POZ蛋白、IL白細(xì)胞介素、LAG3淋巴細(xì)胞活化3、TIM3 t細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3、APC抗原提呈細(xì)胞、PCa前列腺癌、AR雄激素受體、ICIs免疫檢查點(diǎn)抑制劑、TAM腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、MDSC骨髓源性抑制細(xì)胞、DC樹(shù)突狀細(xì)胞、MHC主要組織相容性復(fù)合體、TKIs酪氨酸激酶抑制劑、ECM細(xì)胞外基質(zhì)、TGF轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、CXCL趨化因子(C-X-C基序)配體、CCL趨化因子配體。

①　PCa在腫瘤微環(huán)境中具有低免疫原性，TILs很少(每mm2 100個(gè)CD8+ T細(xì)胞) ，這種有限的TILs轉(zhuǎn)化為對(duì)腫瘤細(xì)胞缺乏適應(yīng)性免疫反應(yīng)；

②　Pca腫瘤細(xì)胞經(jīng)常出現(xiàn)PTEN缺失（原發(fā)腫瘤中20%，mCRPC腫瘤中40%），PTEN缺失與干擾素-1 (IFN-1)通路相互作用，IFN-1通路是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，導(dǎo)致其功能障礙和免疫抑制。此外，PTEN缺失的衰老腫瘤通過(guò)激活Jak2/Stat3通路釋放免疫抑制細(xì)胞因子，從而降低腫瘤微環(huán)境的免疫應(yīng)答；

③　另一個(gè)可能影響免疫反應(yīng)的因素是在10-15%的PCa患者中出現(xiàn)的斑點(diǎn)型痘病毒和鋅指蛋白(SPOP)錯(cuò)義突變，這些改變與較高的PD-L1表達(dá)相關(guān)，通過(guò)破壞其泛素化降解，從而導(dǎo)致更強(qiáng)的免疫抑制微環(huán)境，使這些腫瘤更可能對(duì)抗PD-L1免疫治療反應(yīng)；

④　致死PCas的一個(gè)群組(20-30%)，包括同源重組DNA修復(fù)基因缺陷、錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷(dMMR)、DNA聚合酶(POLE)突變和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶12 (CDK12)雙等位變異的PCas，與較高的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)和新抗原負(fù)荷有關(guān)?？赡軙?huì)增加抗腫瘤免疫的可能性。

⑤　分析PCF/SU2C隊(duì)列的基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：dMMR突變特征與T細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄本以及免疫檢查點(diǎn)相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的增加有關(guān)，包括PD-L1和PD-L2。另外，dMMR腫瘤還表現(xiàn)出代謝免疫檢查點(diǎn)腺苷受體2A (ADORA2A)的高表達(dá)和歸因于粒單核細(xì)胞(即VCAM1、NLRP3和JAK2)的標(biāo)記物的顯著表達(dá)，所述標(biāo)記物被描述為介導(dǎo)MDCS擴(kuò)增和積聚。這些數(shù)據(jù)證明了在dMMR mPC中使用ICIs進(jìn)行聯(lián)合治療的合理性。

⑥　CDK12雙等位基因缺失的前列腺癌與沒(méi)有CDK12基因組變異的前列腺癌相比，其特征似乎是CD3密度增加。

這些數(shù)據(jù)表明，除了冷/熱腫瘤的二分法，mCRPC中的TME以及前列腺腫瘤細(xì)胞的基因組決定因素需要定性而不是定量的評(píng)估。

表1.局部晚期或轉(zhuǎn)移性HSPC患者的ICIs臨床試驗(yàn)

N:病人的數(shù)量, ADT:雄激素阻斷療法, PSA:前列腺特異性抗原, 1 y PSA: 1年P(guān)SA值, AEs:不良事件, mPFS:中位無(wú)進(jìn)展生存期, mSTFS:中位無(wú)系統(tǒng)性治療生存期, OS:總生存期, rPFS:影像無(wú)進(jìn)展生存期, DLTs: 劑量限制性毒性, DDRD: DNA損傷修復(fù)缺陷，MMRd:錯(cuò)配修復(fù)缺陷，MSI-H:微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性，PD-L1:程序化死亡配體1, FCH-PET/CT: 18F -氟膽堿正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描，PSMA PET/CT:前列腺特異性膜抗原PET/CT, RT:放療，RP:根治性前列腺切除術(shù)，SBRT:立體定向體放射治療，2y PSA: 2年期間的PSA。

表2.正在進(jìn)行的ICIs在mCRPC患者中的臨床試驗(yàn)。

N:患者數(shù)量，MMD:錯(cuò)配修復(fù)缺陷，mCSPC:轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感前列腺癌，M0CRPC:非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌，mCRPC:轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌，nmBRPC非轉(zhuǎn)移性生化復(fù)發(fā)前列腺癌，CP450:細(xì)胞色素P450, PSA50:前列腺特異性抗原下降≥50%，ORR:客觀緩解率，NGS:下一代測(cè)序，DCR:疾病控制率，AEs:不良事件，PFS:無(wú)進(jìn)展生存，OS:總生存，DLTs:劑量限制毒性，TEAEs:治療緊急不良事件，ctDNA:循環(huán)腫瘤DNA，rPFS:影像無(wú)進(jìn)展生存期。

推測(cè)可能將腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)節(jié)作為治療靶點(diǎn)與ICI聯(lián)合使用，其他如白細(xì)胞介素、IL-23、CD38等在可作為ICI治療的潛在靶點(diǎn)。

基于免疫療法的治療方案豐富了許多癌癥的治療機(jī)會(huì)，然而，在晚期前列腺癌患者中，除了dMMR/MSI-H和CDK12患者中有回顧性小型系列研究數(shù)據(jù)外，其他并未有確定結(jié)論。

目前在mHSPC患者中使用ICIs的數(shù)據(jù)較少，許多進(jìn)行中的試驗(yàn)正在探索免疫療法與不同藥物（激素藥物、化療和/或TKI）聯(lián)合使用。在mCRPC中，單一療法在OS方面并無(wú)報(bào)道統(tǒng)一的益處。然而一些評(píng)估ICI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（ARTi、化療、PARP抑制劑、鐳-223和TKIs）的組合，結(jié)果令人欣喜，尤其是在那些經(jīng)生物標(biāo)志物選擇的患者中，如HRD陽(yáng)性、CDK12失活、MSI-H、以及其他一些有潛在預(yù)測(cè)和預(yù)后價(jià)值的生物標(biāo)志物。前列腺癌免疫療法的探索還需付出更大的努力。