時(shí)間：2022-08-24
前言：PD-1/PD-L1抑制劑作為高效的廣譜抗腫瘤藥物，在抗腫瘤歷史上具有劃時(shí)代意義。其中帕博利珠單抗（K藥）作為獲批最多適應(yīng)癥的PD-1抑制劑，已經(jīng)FDA獲批用于不可切除或轉(zhuǎn)移性錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或TMB-H≥10(mut/Mb)實(shí)體瘤患者。對(duì)于前列腺癌而言，一些納入mCRPC患者臨床研究顯示，免疫治療聯(lián)合其他標(biāo)準(zhǔn)治療方案可能會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤活性。
指南推薦—NCCN前列腺癌指南2022.V4版
對(duì)M1 CRPC的全身治療:腺癌
?既往新型激素療法/既往無(wú)多西他賽：
建議：帕博利珠單抗用于MSI-H或dMMR或TMB≥10mut/Mb
?既往多西他賽/既往無(wú)新型激素治療：
建議：帕博利珠單抗用于MSI-H或dMMR或TMB≥10mut/Mb
?既往多西他賽且新型激素治療：
建議：帕博利珠單抗用于MSI-H或dMMR或TMB≥10mut/Mb
同時(shí)在“M1 CRPC的全身治療”章節(jié)中
?建議檢測(cè)腫瘤MSI-H或dMMR以及同源重組基因突變(HRRm)
?考慮檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷(TMB)
最新研究進(jìn)展—KEYNOTE-365隊(duì)列B研究
目 的
評(píng)價(jià)帕博利珠單抗聯(lián)合多西他賽和強(qiáng)的松治療mCRPC的療效和安全性。
研 究 方 法
本研究納入Ib/II期KEYNOTE-365隊(duì)列B研究，未經(jīng)化療且既往阿比特龍或恩扎魯胺治療失敗或至少治療4周后無(wú)法耐受且篩選6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的mCRPC患者，給予帕博利珠單抗200mg IV（靜脈注射） 每3周（Q3W）、多西他賽75mg/m2 IV 每3周和強(qiáng)的松5mg口服，每日2次。
結(jié)果與分析
104例患者接受治療，52例有可測(cè)量疾病。從入組到數(shù)據(jù)截止日(2020年7月9日)的中位時(shí)間為32.4個(gè)月，期間101例患者終止治療，81例(78%)疾病進(jìn)展。
主要終點(diǎn)
（1）前列腺特異性抗原(PSA)應(yīng)答率：可測(cè)量的PSA應(yīng)答率為34%，76例患者（74%）患者的PSA較基線有所下降，45例患者（44%）患者的較基線PSA下降≥50%（如圖1A）。
圖1-(A)與基線相比的PSA變化百分比
（2）客觀緩解率(ORR)：RECIST可測(cè)量疾病患者的確認(rèn)的ORR為23%；
（3）安全性：100例 (96%)患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，46例(44%)出現(xiàn)3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件。發(fā)生7個(gè)(6.7%)不良事件導(dǎo)致死亡事件(2個(gè)為治療相關(guān)肺炎)。
次要終點(diǎn)
（4）PSA進(jìn)展時(shí)間：PSA進(jìn)展的中位時(shí)間為29.3周（95%CI 21-32；圖1B）。
圖1-(B)Kaplan Meier估計(jì)到PSA進(jìn)展時(shí)間。PSA=前列腺特異性抗原；RECIST=實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。
（5）根據(jù)RECIST v1.1，52例患者中有47例(90%)的目標(biāo)病灶大小較基線減小，22例(42%)患者降低＞30%。（如圖2）
圖2 較基線的目標(biāo)病灶變化
（6）中位rPFS為8.5個(gè)月（95%CI 8.3-10）；6個(gè)月的rPFS率為77%，12個(gè)月的rPFS率為26%（圖3A）。
（7）中位OS為20.2個(gè)月（95%CI 17-24）；6個(gè)月的OS率為96%，12個(gè)月的OS率為76%（圖3B）。
圖3. Kaplan-Meier根據(jù)前列腺癌工作組3—實(shí)體瘤1.1版的改良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),估計(jì)（A）無(wú)進(jìn)展生存率和（B）總生存率。
結(jié) 論
帕博利珠單抗聯(lián)合多西他賽和強(qiáng)的松在未接受化療的mCRPC患者中顯示出抗腫瘤活性，這些患者既往接受阿比特龍或恩雜魯胺的治療。其安全性與個(gè)體藥物的概況一致。研究結(jié)果顯示了帕博利珠單抗聯(lián)合多西他賽和強(qiáng)的松的抗腫瘤活性，結(jié)果將在3期KEYNOTE-921臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。本研究局限性包括單臂設(shè)計(jì)和較小的樣本量。
參考文獻(xiàn)：
Yu EY.et al. Pembrolizumab Plus Docetaxel and Prednisone in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Long-term Results from the Phase 1b/2 KEYNOTE-365 Cohort B Study. Eur Urol. 2022 Jul;82(1):22-30. doi: 10.1016/j.eururo.2022.02.023.
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