時(shí)間：2022-08-24
前言：前列腺癌為激素介導(dǎo)的腫瘤，其生長(zhǎng)發(fā)育與雄激素受體 (AR)信號(hào)通路密切相關(guān)。AR拮抗劑作為前列腺癌內(nèi)分泌治療的關(guān)鍵治療策略之一，其藥物的獲批和臨床研究近年來(lái)有較大的發(fā)展。今天小編針對(duì)AR拮抗劑藥物及其作用靶點(diǎn)進(jìn)行盤點(diǎn)梳理。
一、前列腺癌&雄激素&雄激素受體(AR)
前列腺是雄激素依賴性器官，雄激素的合成主要有兩條通路：
(1)下丘腦(分泌促性腺激素釋放激素)→垂體(分泌促黃體生成素)→睪丸(分泌睪酮)→與前列腺細(xì)胞中的AR結(jié)合(90%的睪酮由睪丸的間質(zhì)細(xì)胞分泌)
(2)下丘腦(分泌促性腺激素釋放激素)→垂體(分泌促腎上腺皮質(zhì)激素)→腎上腺(分泌雙氫睪酮)→與前列腺細(xì)胞中的AR結(jié)合(5%-10%的睪酮由腎上腺分泌)
圖1.雄激素軸示意圖
AR(雄激素受體)是一種與雄激素結(jié)合后被激活的核受體。雄激素受體的主要作用是調(diào)節(jié)前列腺功能所需的蛋白轉(zhuǎn)錄編碼基因，促進(jìn)正常前列腺細(xì)胞分化。睪酮或是雙氫睪酮與AR結(jié)合促進(jìn)AR與調(diào)節(jié)子結(jié)合，睪酮-AR-調(diào)節(jié)子復(fù)合物隨機(jī)轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合于核內(nèi)啟動(dòng)子區(qū)的雄激素反應(yīng)元件。有研究表明AR突變可導(dǎo)致CRPC抗雄激素治療的臨床耐藥性。
二、前列腺癌&新型內(nèi)分泌治療
內(nèi)分泌治療是前列腺癌最經(jīng)典的治療方法。任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治療均可稱為內(nèi)分泌治療。
前列腺癌新型內(nèi)分泌治療主要方法有：
①特異性抑制雄激素合成的關(guān)鍵酶：CYP17的活性，阻斷睪丸、腎上腺和腫瘤細(xì)胞自身這三種來(lái)源的所有雄激素(如藥物：阿比特龍)；
②新型雄激素受體(AR)拮抗劑：競(jìng)爭(zhēng)性阻斷雄激素與前列腺癌細(xì)胞上雄激素受體結(jié)合、抑制雄激素受體核易位及與DNA的相互作用。
三、雄激素受體(AR)全長(zhǎng)
&剪切變異體AR-V7的結(jié)構(gòu)
圖2.雄激素受體和雄激素受體變異7(AR-V7)的結(jié)構(gòu)
AR基因位于X染色體(Xq11.2)上，包含由8個(gè)外顯子，其中包含N端結(jié)構(gòu)域(NTD)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)、鉸鏈區(qū)(HD)和羧基末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)。
氨基端結(jié)構(gòu)域(NTD)—包含一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活功能-1(AF-1)，有助于轉(zhuǎn)錄活性的功能。
羧基末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD) —是雄激素結(jié)合域，包含AF-2，AR-V7是CRPC中研究最頻繁的剪切變異之一，與全長(zhǎng)雄激素受體(AR-FL)相比，AR-V7只保留了3個(gè)外顯子，導(dǎo)致LBD的缺失。
鉸鏈區(qū)(HD) ，連接DBD和LBD(PMID: 33150960)
圖3.AR突變和剪接變異體導(dǎo)致了AR拮抗劑耐藥性(耐藥重要機(jī)制之一)
紅色的突變是患者中最普遍的突變。黑色的則是恩扎盧胺和阿帕他胺耐藥突變。（PMID: 35864113）
四、非甾體AR拮抗劑
1、比卡魯胺
適應(yīng)癥 | 1）、與促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療 2）、用于局部晚期、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，這些患者不適宜或不愿接受外科去勢(shì)或其他內(nèi)科治療。 | |
醫(yī)保 | 乙類 | |
藥理作用 | 非甾體類抗雄激素藥物，沒有其他內(nèi)分泌作用，它與雄激素受體結(jié)合而不激活基因表達(dá)，從而抑制了雄激素的刺激，導(dǎo)致前列腺腫瘤的萎縮。 | |
靶點(diǎn)機(jī)制 | ■ W741L AR配體結(jié)合域的突變使得W741-R-比卡魯胺復(fù)合物整體變構(gòu)為與WT-DHT(野生型-雙氫睪酮)復(fù)合物相同的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生激動(dòng)作用。 ■ 這種AR配體結(jié)合域(LBD)的突變會(huì)改變配體特異性和功能活性，使某些抗雄激素藥物轉(zhuǎn)化為激動(dòng)劑，發(fā)揮和雄激素類似的功能，最終造成治療失敗。(PMID: 15833816) | |
2、恩扎盧胺
適應(yīng)癥 | 雄激素剝奪治療(ADT)失敗后無(wú)癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)成年患者的治療 | |
醫(yī)保 | 乙類：2021年3月1日-2022年12月31日 | |
藥理作用 | 一種雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號(hào)通路，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與雄激素受體結(jié)合，進(jìn)而抑制雄激素受體核移位以及雄激素受體與DNA的相互作用。 | |
靶點(diǎn)機(jī)制 | ■ AR信號(hào)通路的恢復(fù)： ? AR再活化 ? 雄激素受體剪接變體：AR-V7是去勢(shì)抵抗性前列腺癌中最常見的變異，在恩扎盧胺治療后顯著增加 ? AR突變：AR F876L突變使其轉(zhuǎn)化為雄激素受體激動(dòng)劑；F877L、H875Y、T878A/D891H和T878A/S889G突變可能改變恩扎盧胺功能 ■ 糖皮質(zhì)激素受體過表達(dá) ■ Wnt信號(hào)的激活 ■ 譜系可塑性和表型轉(zhuǎn)換等其他機(jī)制(PMID: 33150960) | |
3、阿帕他胺
適應(yīng)癥 | 1）、轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者 2）、有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者 | |
醫(yī)保 | 乙類：2022年1月1日-2023年12月31日 | |
藥理作用 | 雄激素受體(AR)抑制劑，可直接與AR的配體結(jié)合域結(jié)合。阿帕他胺可抑制AR核轉(zhuǎn)位及DNA結(jié)合，并阻止AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。 | |
靶點(diǎn)機(jī)制 | 研究表明，AR點(diǎn)突變對(duì)恩扎盧胺和阿帕他胺具有耐藥性，包括A587V、F876L、F877L、G684A、K631T、L595M、Q920R、R630Q、T576A和T878A。(PMID: 35864113) | |
4、達(dá)羅他胺
適應(yīng)癥 | 有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者 | |
醫(yī)保 | 乙類：2022年1月1日-2023年12月31日 | |
藥理作用 | 雄激素受體(AR)抑制劑。達(dá)羅他胺競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與AR結(jié)合，從而抑制AR核轉(zhuǎn)位和AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。 | |
靶點(diǎn)機(jī)制 | 達(dá)羅他胺抑制了在接受傳統(tǒng)治療的CRPC患者血漿中發(fā)現(xiàn)的AR突變的轉(zhuǎn)錄活性。特別是抑制了F877L、H875Y/T878A、F877L/T878A以及T878G的轉(zhuǎn)錄活性。(PMID: 28851578) | |
5、瑞維魯胺
適應(yīng)癥 | 適用于治療高瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者(2022年6月29日) | |
醫(yī)保 | 未納入 | |
藥理作用 | 雄激素受體（AR）抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與AR結(jié)合，從而抑制AR核移位及DNA結(jié)合，降低AR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。 | |
靶點(diǎn)機(jī)制 | AR通路 | |
小貼士
（1）參考2021年國(guó)家醫(yī)保目錄，注醫(yī)保限制
（2）請(qǐng)閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑
參考文獻(xiàn)：
1.《泌尿男性生殖系統(tǒng)腫瘤藥物治療學(xué)》中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社
2.NMPA/FDA官網(wǎng)
3.《吳階平泌尿外科學(xué)》人民衛(wèi)生出版社
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