時(shí)間：2023-02-16
美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Piro
Lito等人在Cell上發(fā)表一篇觀點(diǎn)文章，回顧了KRAS(G12C)選擇性抑制劑矚目的發(fā)展歷程，探討了它們的作用機(jī)制和臨床前研究中的細(xì)胞效應(yīng)，以及在改善臨床患者預(yù)后方面取得的進(jìn)展，并討論了這些進(jìn)展如何重塑了KRAS癌蛋白生物學(xué)基本特征。
關(guān)于KRAS基因
RAS癌基因家族成員之一----KRAS，其突變常見于肺癌（美國約57,000例/年）、胰腺癌（約54,000例/年）和結(jié)直腸癌（約36,000例/年）。發(fā)現(xiàn)KRAS突變40載以來，直接抑制KRAS癌蛋白一直是精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的長期追求。
KRAS G12C特異性抑制劑---G12Ci G12Ci選擇性靶向KRAS（G12C），同時(shí)能保留野生型或其他突變型KRAS，是該領(lǐng)域革命性成果。當(dāng)KRAS（G12C）與GDP結(jié)合處于非活性狀態(tài)時(shí)，G12Ci與突變半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合并占據(jù)Switch
II
口袋結(jié)構(gòu)域（SIIP），（圖1A）?；诖私Y(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化后的ARS化合物（如ARS853、1_AM和ARS1620），具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖1B），相似之處在于都有一個(gè)與G12C結(jié)合的丙烯酰胺彈頭，其中，sotorasib和MRTX849已在KRAS（G12C）突變腫瘤患者中顯示出臨床活性。 圖1. A G12Ci共價(jià)結(jié)合Switch II口袋結(jié)構(gòu)域；B KRAS（G12C）抑制劑ARS化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 
選擇性抑制如何抑制KRAS（G12C）活性？
這個(gè)問題的關(guān)鍵在于KRAS(G12C)在癌細(xì)胞內(nèi)處于活性和非活性狀態(tài)之間波動(dòng)。與KRAS(G12C) 的結(jié)合的藥物可防止其通過核苷酸交換重新激活，并將致癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)（圖2）。目前，仍需探索的問題是，KRAS(G12C)是如何經(jīng)過充分的水解使非活性狀態(tài)選擇性藥物起到抑制作用？有人認(rèn)為，KRAS(G12C)在常見的KRAS突變體中之所以獨(dú)特是因?yàn)槠渚哂休^高的內(nèi)在水解率，而這是否滿足藥物在細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)力學(xué)，仍有待解決。
圖2 KRAS（G12C）抑制劑作用過程
G12Ci的初期臨床效果
自G12Ci發(fā)現(xiàn)之后7年來，幾種非活性狀態(tài)選擇性KRAS（G12C）抑制劑取得了巨大進(jìn)展，并已處于臨床試驗(yàn)階段。
G12Ci治療的耐藥機(jī)制
在G12Ci治療的最初24-72小時(shí)內(nèi)，癌蛋白信號(hào)的抑制往往伴隨著活性KRAS的再積累和ERK信號(hào)的再激活，即出現(xiàn)G12Ci治療抗性，這將限制其治療潛力和持續(xù)時(shí)間?；钚訩RAS的積累表明，受體酪氨酸激酶（RTK）和SOS1/2的代償性激活在很大程度上是G12Ci治療過程中適應(yīng)性變化的主要原因。RTK可以通過兩種方式調(diào)節(jié)對G12Ci治療的適應(yīng)(如圖3)。
圖3 RTK調(diào)節(jié)G12Ci治療抗性的方式 1.通過刺激SOS1/2介導(dǎo)的核苷酸交換，RTK活化后將KRAS（G12C）轉(zhuǎn)變?yōu)閷λ幬锊幻舾械腉TP結(jié)合構(gòu)象。 2.RTK也可以不依賴G12C的方式繞過抑制，即通過激活野生型RAS、PI3K/AKT/mTOR或其他途徑。當(dāng)G12Ci與PI3K或 mTOR抑制劑組合時(shí)存在抗增殖協(xié)同作用，說明PI3K/mTOR可能參與耐藥的調(diào)節(jié)過程。 總之，非活性狀態(tài)選擇性KRAS（G12C）抑制劑的持續(xù)作用可以通過阻斷新KRAS的產(chǎn)生、增強(qiáng)其降解或防止其轉(zhuǎn)化為活性/藥物不敏感狀態(tài)來阻止治療耐藥性。
G12Ci獲得性耐藥機(jī)制是什么？ 1）KRAS(G12C)的二次突變，阻礙藥物結(jié)合或增強(qiáng)活性/藥物不敏感構(gòu)象的傾向； 2）增強(qiáng)KRAS上調(diào)，如KRAS擴(kuò)增或其降解減少； 3）通過GEF（如SOS1/2）或其他上游中間體（如RTK或SHP2）激活核苷酸交換。 在靶點(diǎn)保持抑制時(shí)介導(dǎo)耐藥性的事件可能包括： 1）通過RAF、MEK或ERK中的功能獲得性事件以及RB1或細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑的功能缺失性事件激活下游信號(hào)； 2）通過NF1或PTEN的缺失或激活其他RAS家族GTPase的突變以激活平行信號(hào)通路。
如何最大化G12Ci治療的臨床效果？ （1）優(yōu)化單一藥物療法。對KRAS(G12C)非活性狀態(tài)具有高度親和力的抑制劑，可以延遲藥物適應(yīng)性，使抑制更有效和持久。優(yōu)化給藥劑型或給藥方案提高藥物的反應(yīng)率或程度。另外，間歇性給藥原則上也有一定優(yōu)勢，但是需要綜合評(píng)估其收益與不良反應(yīng)。 （2）合理聯(lián)合用藥。因G12Ci療效廣泛非常適合聯(lián)合治療，新興療法包括共同靶向上游、下游或平行信號(hào)通路及細(xì)胞周期或免疫檢查點(diǎn)的藥物聯(lián)合。
總 結(jié)
KRAS研究在過去7年取得了重大進(jìn)展，普遍認(rèn)識(shí)到KRAS(G12C)是肺癌等多個(gè)癌種中最常見的驅(qū)動(dòng)癌蛋白之一，其在癌細(xì)胞中處于興奮狀態(tài)，并通過核苷酸交換循環(huán)在活性和非活性構(gòu)象之間轉(zhuǎn)換，重要的是，它對阻斷核苷酸交換循環(huán)的藥物表現(xiàn)敏感。非活性狀態(tài)選擇性抑制劑破壞交換循環(huán)并將KRAS（G12C）捕獲在其GDP結(jié)合狀態(tài)以抑制癌癥患者的腫瘤生長。由于KRAS(G12C)抑制持續(xù)時(shí)間仍受到耐藥性的限制導(dǎo)致其臨床試驗(yàn)效果欠佳，包括治療反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、新興聯(lián)合療法等解決方法正在逐步涌現(xiàn)。
參考文獻(xiàn)：
Dongsung Kim, Jenny Yaohua Xue, and Piro Lito et al. Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell 183, November 12, 2020. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.044
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