該研究搜索了MSKCC臨床數(shù)據(jù)庫中在2013年10月至2018年7月期間進(jìn)行體系及胚系基因檢測且接受過鉑類化療的患者，以分析其DDR基因變異狀態(tài)，來評估他們對于鉑類化療的療效。

腫瘤測序采用MSK-IMPACT臨床測序分析，這是一個基于雜交捕獲的NGS測序平臺。66%患者同意進(jìn)行配對胚系測序分析。

患者經(jīng)檢測攜帶以下有害基因變異被認(rèn)為是DDRmut，檢測的基因總共包括13個：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MRE11、NBN、PALB2、RAD50、RAD51和RAD51C。未檢出以上變異或只有意義未明的變異(OncoKB) 定義為DDR野生型(DDRwt)。

在2013年10月至2018年7月期間，共有109例mCRPC患者接受了鉑基化療。109例患者中64例為在開始基于鉑類化療之前未經(jīng)PARP抑制劑和紫杉烷難治性患者。在該亞群中，有16/64例患者為DDRmut (25%) ，48/64例為DDRwt ( 75% ) ，該數(shù)據(jù)與大數(shù)據(jù)中確定的突變頻率相一致。最常見的是BRCA2變異（總?cè)巳褐姓急葹?%，DDRmut人群中占比37%）。見圖1

圖1：前列腺癌患者鉑類治療的描述?？偣?40名接受腫瘤基因組分析的前列腺癌患者接受了鉑化療。39例患者因上述原因被排除在下游分析之外?？偣?4 例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌在紫杉醇化療后接受鉑類化療，且未經(jīng)PARPi治療。6例BRCA和2例ATM變異患者在PARPi治療進(jìn)展后接受鉑化療。（*）1例患者并發(fā)ATM和RAD51變異，另1例并發(fā)FANCA和CDK12變異。DDRmut，DNA損傷修復(fù)變異；DDRwt , DNA損傷修復(fù)野生型；MSI，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；MSK-IMPACT，Memorial Sloan-Kettering Integrated Molecular Profiling of Actionable Cancer Targets 。

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我們評估了在PARPi治療后進(jìn)展的DDRmut患者對鉑類化療的反應(yīng)。8例患者既往PARPi治療的中位時間為4.6個月(范圍為1.0-13.1個月)。既往PARPi的最佳影像學(xué)反應(yīng)為2/8為部分反應(yīng)(PR)， 3/8為穩(wěn)定疾病(SD)， 3/8為疾病進(jìn)展，盡管所有患者最終都經(jīng)歷了進(jìn)展。在8例PARPi治療后接受鉑基化療的DDRmut患者中(BRCA2(n=5)、BRCA1(n=1)或ATM(n=2))，其中7例可進(jìn)行PSA評估，3/7例患者放射學(xué)部分緩解或病情穩(wěn)定，2/7例患者PSA50應(yīng)答。7例PSA可評估的患者中有6例（86%）在鉑治療時PSA較基線下降，其中2例獲得了PSA50反應(yīng)（見圖3A）。

圖3A：PARPi（藍(lán)色）和后續(xù)鉑類化療（橙色）的治療時間，這不一定在 PARPi 治療后立即發(fā)生。最佳放射學(xué)和前列腺特異性抗原 (PSA) 反應(yīng)總結(jié)在表中。顯示了 DNA 損傷修復(fù)基因的接合狀態(tài)。7名可評估患者中有 3 名對鉑類化療達(dá)到 RECIST 1.1 穩(wěn)定疾病 (SD) 或部分緩解 (PR)。

7例可評估的患者中有2例均有BRCA2突變，達(dá)到了SD，PSA分別下降了61%和79%（圖3B）。4例ATM變異的患者中沒有一例對鉑類有反應(yīng)，不管之前是否接受過PARPi治療。

圖3B：7例可評估患者中有6例在鉑治療后PSA下降，2例BRCA2變異的患者PSA較基線反應(yīng)下降50%。

DDRmut患者對鉑基化療有更好的反應(yīng)，這表明DDR狀態(tài)作為患者選擇的潛在生物標(biāo)志物值得前瞻性驗(yàn)證。在PARPi治療進(jìn)展后，觀察到BRCA變異的前列腺癌患者對鉑類化療有應(yīng)答。在其他臨床和基因因素的背景下，還需要進(jìn)一步的研究來確定個體基因?qū)︺K敏感性的預(yù)測作用。

參考文獻(xiàn)：Mota JM, Barnett E, Nauseef JT, Nguyen B, Stopsack KH, Wibmer A, Flynn JR, Heller G, Danila DC, Rathkopf D, Slovin S, Kantoff PW, Scher HI, Morris MJ, Schultz N, Solit DB, Abida W. Platinum-Based Chemotherapy in Metastatic Prostate Cancer With DNA Repair Gene Alterations. JCO Precis Oncol. 2020;4:355-366.

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