雄激素不僅參與前列腺的正常發(fā)育，同時也參與前列腺癌的發(fā)生，AR有助于控制細胞增殖和分化之間的平衡[8-11]，因此通過雄激素剝奪或通過雄激素活性阻斷雄激素信號是 PC 治療的主要方法。在過去的十年中，新的激素藥物已被批準用于去勢敏感前列腺癌(CSPC)和/或 mCRPC，這要歸功于其作用機制（阿比特龍阻止雄激素生物合成，恩扎盧胺、阿帕他胺和達洛魯胺抑制AR向細胞核的易位)（圖1）

圖1：通過雄激素受體 (AR) 的雄激素依賴性信號傳導(dǎo)。睪酮(T) 在睪丸和腎上腺中產(chǎn)生后，被5α-還原酶轉(zhuǎn)化為它的活性代謝物二氫睪酮(DHT)。通常，雄激素與 AR 結(jié)合，解離伴侶蛋白，包括熱休克蛋白家族（HSP27 和 HSP70）的成員。在同源二聚化后，配體結(jié)合的 AR 二聚體易位到細胞核，在那里它們與雄激素反應(yīng)元件 (ARE) 結(jié)合，作為下游靶標的轉(zhuǎn)錄因子。AR 靶向藥物在其通路改變點上作用：阿比特龍破壞雄激素生物合成，抑制 17α-羥化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）[CYP17，一種在睪丸、前列腺和腎上腺組織中表達的酶；氟他胺和比卡魯胺可逆地阻止睪酮與 AR 結(jié)合，使其無法易位到細胞核，恩扎盧胺、阿帕他胺、達洛魯胺，不可逆轉(zhuǎn)地阻止睪酮與 AR 結(jié)合，使其無法易位到細胞核。 

事實上，即使疾病變成去勢抗性，AR 仍然是一個重要的分子驅(qū)動因素[12-15]。隨后，該疾病通過主要由 AR變異驅(qū)動的分子途徑獲得對ADT和AR靶向治療的抵抗性。這可能包括 AR 基因突變、AR 剪接變異、AR 基因擴增；此外，AR 共調(diào)節(jié)因子的存在也可能產(chǎn)生對治療[16,17]的抵抗。這些變異在腫瘤進展過程中會增加：在去勢抵抗情況下，約10-15% 的患者有這種情況，而在接受二線或進一步治療的晚期 CRPC患者中，比例高達40%[18]。

絕大多數(shù) AR 通路改變的患者表現(xiàn)為 AR 基因擴增（或增加）[6]。拮抗劑抑制受體-配體相互作用的功效在很大程度上取決于受體、激動劑和拮抗劑的濃度。因此，在AR基因擴增的情況下，AR 拮抗劑（如 enzalutamide、apalutamide 和 darolutamide）可能無法有效拮抗AR蛋白。此外，由于 PC 能夠合成雄激素，即使雄激素濃度低于去勢水平，AR 信號仍然活躍。通過這些機制，AR 擴增和增強的AR信號導(dǎo)致對第二代抗雄激素[19,20]的抗性。

其他 AR 的改變，如 AR點突變，[16]，也可導(dǎo)致治療耐藥性。一些點突變已有相關(guān)描述：與臨床最相關(guān)的是T878A(原先為F876L和T877A)和W742C，這會影響配體結(jié)合域，導(dǎo)致對氟他胺和比卡魯胺的耐藥性；相反，點突變 F877L 會導(dǎo)致對阿帕它胺和恩扎魯胺的耐藥性。其他經(jīng)常發(fā)生的突變包括 V715M、V730M 和 H875Y[7,8,21]。

繼發(fā)性 AR 改變，通常是在阿比特龍或恩扎盧胺治療后發(fā)生，以 AR 剪接體變異(AR-Vs)為代表。AR-V7 是最常見變異，賦予結(jié)構(gòu)性激活，從而增強轉(zhuǎn)錄、細胞增殖和 DNA 修復(fù)。因此，AR-Vs與治療耐藥性和不良預(yù)后相關(guān)[22-24]。但是，AR-Vs 的活性通常在 AR 擴增[4,25]情況下出現(xiàn)。

最后，AR 共調(diào)節(jié)因子的存在代表了另一種可能的治療耐藥性機制。一些共激活因子可能與 AR 相互作用并增強轉(zhuǎn)錄。其中，p160 類固醇受體共激活因子(SRC)家族成員、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 CBP/p300 和先驅(qū)因子叉頭框蛋白A1(FOXA1)的活性已被描述與治療耐藥性和較差的預(yù)后相關(guān)[ 17, 26, 27]。

所有這些涉及 AR 通路的改變都可以通過液體活檢進行研究。

磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）的改變以及其軸下游激酶 PI3K 和 AKT 的激活，在初期PC中很常見，并在 mCRPCs中富集[6,45]。PTEN 基因失活，主要是通過 10q23.31 上位點的缺失，是涉及該通路的最常見的分子變異，發(fā)生在約 40%的 CRPC患者中[6,7,45]。然而，[46]突變和復(fù)雜的基因組重排也可能發(fā)生，以及PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1、PIK3R3 和 AKT1的畸變[6]。這些改變往往導(dǎo)致該通路的激活，并負責細胞生長、細胞周期進程和細胞增殖 [47]。PTEN/PI3K/AKT 通路也通過負反饋回路[48,49]間接調(diào)控 AR 信號，這與 mCRPC 的治療方法尤其相關(guān)。免疫組化(IHC)研究一致表明，PTEN 缺失是 mCRPC 的一個不良預(yù)后因素[50-53]。 

Ferraldeschi等人分析了 144 例多西紫杉醇后接受阿比特龍治療的患者的 PTEN 狀態(tài)。在本次回顧性研究中，PTEN 表達缺失不僅與較短的中位 OS相關(guān)（14 vs.21月；HR：1.75；95% CI，1.19-2.55；p=0.004），而且還與阿比特龍較短的中位持續(xù)時間相關(guān)（ 24 vs 28周; HR: 1.6; 95%CI, 1.12-2.28；p=0.009 ）。更重要的是，在近 90%的[52]病例中，匹配的 CSPC 和 CRPC 腫瘤活檢中的 PTEN 狀態(tài)是一致的，這說明 PTEN 的缺失是前列腺癌腫瘤發(fā)生的早期事件。同樣，在 418 例前列腺癌組織樣本中，約11%發(fā)現(xiàn)了 PI3K 和 AKT 的改變， 其中 26/418 例（6%）是致病性通路激活突變。這些突變與較短的 OS（2.8vs. 4.3年；HR：2.73；p<0.001）和阿比特龍/恩扎魯胺持續(xù)時間相關(guān)（5.9 vs. 10.0 月; p<0.001 ) [54] 。

總之，這些數(shù)據(jù)強調(diào)了 PTEN 通路中的畸變作為 mCRPC 預(yù)后因素的相關(guān)性。然而，最近，這些改變被研究作為對新一代激素治療和 AKT 抑制劑（如 ipatasertib 和 capivasertib）組合反應(yīng)的生物標志物 [55,56]。

基因組不穩(wěn)定性是許多不同癌癥的共同特征。這種不穩(wěn)定性源于細胞的高分裂率，這是基因組變異快速累積的原因[57]。因此，DNA 損傷修復(fù)(DDR)缺陷在促進腫瘤生長[58]中起著關(guān)鍵作用。大多數(shù)內(nèi)源性或外源性誘變劑可導(dǎo)致 DNA 單鏈斷裂(SSBs)，盡管雙鏈斷裂(DSBs) 對細胞來說更致命。因此，大多數(shù)DDR靶向治療會針對與 DSBs相關(guān)的修復(fù)機制，從而增加復(fù)制壓力，或者抑制促進 DNA 修復(fù)的細胞周期檢查點。更具體地說，在高保真DDR 系統(tǒng)的缺陷（或抑制），如同源重組(HR)，增加了基因組的不穩(wěn)定性，因為細胞將嘗試依靠通常容易出錯的修復(fù)補償機制來生存[59]。

乳腺癌相關(guān)基因 2(BRCA2)是 HR 和 Fanconi 貧血復(fù)合物的關(guān)鍵成員，是前列腺癌中最常見的DDR突變基因。在轉(zhuǎn)移情況下，胚系 BRCA2 ( gBRCA ) 突變的患病率為 3-6%，而體細胞突變和純合子缺失占mCRPC病例[6,7,19,60]的 20%。另一方面，其他HR基因（BRCA1、 PALB2 和 RAD51）的變異約發(fā)生在 <1%的 mCRPC中 。

BRCA2 突變攜帶者有5年前列腺癌特異性生存率(CSS)約為50%，并從局限性 PC 快速發(fā)展到 mCRPC [61-64] 。同樣，在PROREPAIR-B研究中，對 419 名 gDDR 缺陷 mCRPC 患者進行前瞻性隨訪，發(fā)現(xiàn) gBRCA2 患者的 CSS 較短(17.4 個月 vs. 33.2 個月，p=0.027)[65]?；谧罱?0項研究包括 525個BRCA2突變攜帶者和8463個非攜帶者的薈萃分析證實，攜帶 BRCA2 改變與 CSS 和 OS 降低相關(guān)( HRs分別為 2.53 vs. 2.21，p<0.001)。結(jié)果還表明，BRCA2突變攜帶者在診斷[66]時具有較高的 Gleason 評分(GS)（>7）、 TNM 分期(>T3、N1、M1)。然而，這些突變作為對 mCRPC 標準治療反應(yīng)的生物標志物的預(yù)測 用仍存在爭議[67-69]；毫無疑問，BRCA2 的改變可以預(yù)測 mCRPC]對 PARP 抑制劑的反應(yīng)[70,71。

ATM(共濟失調(diào)毛細血管擴張癥，突變)是PI3家族絲氨酸-蘇氨酸激酶的成員，具有DNA損傷傳感器的功能[72]。其預(yù)后價值尚不清楚，但ATM丟失似乎不會影響mCRPC患者的預(yù)后[76]。

據(jù)報道，CDK12 參與調(diào)控幾個HR 基因[77]的表達；CDK12 的體細胞缺陷與全基因組焦點串聯(lián)重復(fù)(FTD)[78]相關(guān)。多項回顧性研究報道了有CK12 突變的mCRPC 生存率較差，其特征也是高Gleason評分（>8）和腫瘤免疫浸潤，由 CD4+FOXP3細胞組成，是潛在的免疫抑制。FTD 表型也與這些腫瘤中新抗原負荷增加相關(guān)，所以將 CDK12 定位為 mCRPC[74]對新型免疫治療應(yīng)答的假定生物標志物之一。

錯配修復(fù)(MMR)系統(tǒng)是一種復(fù)制后、高保真、單鏈修復(fù)機制，可以識別和逆轉(zhuǎn) DNA 堿基錯配和插入/缺失循環(huán)，受損的 MMR 導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，以及與一種化療耐藥但免疫治療敏感的超突變表型性相關(guān)[80]。MMR 畸變的患病率在所選患者和人群中占3%~12%，但這有可能被低估了，因為MMR 系統(tǒng)的兩個主要參與者 MSH2 和 MSH6 的改變，涉及到只有全基因組研究才能檢測到的非編碼區(qū)域。來自單一機構(gòu)的124例mCRPC活檢的隊列研究表明，相比于MMR正常的腫瘤，MMR缺陷狀態(tài)（dMMR）與較差的OS ( 3.8 vs 7.0年, 從促黃體激素釋放激素開始；p=0.005)、T細胞浸潤增加和 PD-L1 蛋白表達升高相關(guān)[ 83 ]。轉(zhuǎn)錄組分析還顯示，具有 MMR 突變特征的癌癥的特征可以推斷免疫細胞、免疫檢查點和 T 細胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄本[83]的表達增加。

 RB1 是一種腫瘤抑制因子，在 mCRPC 中也起著相關(guān)作用。對 429 例與縱向臨床預(yù) 后相關(guān)的 mCRPC 患者進行了全面的基因組、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) RB1 基因組改變是不良預(yù)后的有力預(yù)測因子，特別是當與腫瘤蛋白 p53(TP53)改變[85]相關(guān)的患者。

TP53 在細胞周期和基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮作用。它能夠在 DNA 損傷時激活 DNA 修復(fù)蛋白，在 G1/S 調(diào)控點抑制細胞生長。在不可修復(fù)的損傷情況下，TP53 能夠誘導(dǎo)細胞凋亡和細胞死亡[86]，并和PTEN一起作為 mCRPC[6]中最常見的改變之一。

在這里，我們介紹了前列腺癌中最常見的基因組通路畸變，這些異常影響患者預(yù)后。所有這些研究和數(shù)據(jù)都與理解基因組研究在轉(zhuǎn)移性疾病情況下的重要性相關(guān)，以便于更好地評估患者的預(yù)后。由于其中一些生物標志物可以用作治療靶點或生物標志物，對新藥和mCRPC標準治療作出反應(yīng)，因此它們在靶向治療和治療反應(yīng)預(yù)測方面也有新的潛在潛力（圖2）。

圖2。在前列腺癌研究中，組學(xué)驅(qū)動方法應(yīng)用于組織和液體活檢分析的臨床意義。通過使用新技術(shù)（如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄學(xué)、表觀基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)）分析臨床樣本（組織活檢、血漿、尿液），可以識別預(yù)后和預(yù)測性生物標志物，并可指導(dǎo)針對癌細胞中改變的分子途徑的藥物的開發(fā)。這些進展將有助于改善患者和治療選擇，并指導(dǎo)個性化干預(yù)治療前列腺癌。

參考文獻：Conteduca, V., Mosca, A., Brighi, N., de Giorgi, U. & Rescigno, P. New Prognostic Biomarkers in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Cells 10, doi:10.3390/cells10010193 (2021).

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