時(shí)間：2023-02-16
前言
前列腺癌具有高度異質(zhì)性，個(gè)性化治療的快速發(fā)展對(duì)基因組圖譜的需求愈加強(qiáng)烈。本文總結(jié)了局限性和晚期前列腺癌的分子突變，尤其強(qiáng)調(diào)了局限性前列腺癌的基因表達(dá)分析和晚期疾病的MSI分析。記得點(diǎn)擊收藏！
Part.1
局限性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的分子圖譜
局限性PCa基因圖譜：具體地說，TMPRSS2- ERG融合是整體上最常見的分子改變，在40%-50%的pca中發(fā)現(xiàn)，繼ETS融合后，局限性PCa中最常見的基因組改變發(fā)生在PTEN（17%），最常見的是純合子缺失；SPOP（11%）；TP53（8%）和FOXA1（4%）?；?33個(gè)原發(fā)性PCa的全外顯子組測序數(shù)據(jù)，癌癥基因組圖譜（TCGA）研究組提出將PCa分為以下7種分子亞型：ERG（46%）、ETV1（8%）、ETV4（4%）、FLI1（1%）融合和SPOP（11%）、FOXA1（3%）和IDH1（1%）突變。SPOP突變是局限性前列腺癌中最常見的突變，與ETS融合相互排斥。這種分子分類可以聚類所分析腫瘤的74%。其余的“無聚集”PCa腫瘤組（26%）富集于TP53、KDM6A和KMT2D的突變；6和16號(hào)染色體缺失；以及MYC和CCND1擴(kuò)增。
轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌基因圖譜：CPCT-02隊(duì)列的全基因組測序（WGS），包括197個(gè)轉(zhuǎn)移性去勢耐藥PCas（mCRPC），結(jié)果顯示，68%的病例可歸為TCGA分類法提出的7個(gè)亞型，而且可治療亞型HRD、MSI-H和CDK12-/-（串聯(lián)重復(fù)基因型）與TCGA分子亞組無關(guān)。
圖1. 局限性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的分子圖譜
注：ARSI，雄激素受體信號(hào)抑制劑；dMMR/MSI-H，錯(cuò)配修復(fù)缺陷，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定；FA, 范可尼貧血相關(guān)通路; OS, 總生存率。a可靶向作用的突變；bRb1、AR和Tp53的突變與對(duì)ARSI的較短反應(yīng)有關(guān)，Rb1與較短的OS有關(guān)。
Part.2
基因組檢測在局限性和晚期前列腺癌中的作用
01
基于基因表達(dá)分析進(jìn)行局限性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層
對(duì)于局限性前列腺癌，建議對(duì)極低風(fēng)險(xiǎn)患者和大多數(shù)低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測。
五種基因表達(dá)檢測方法：Decipher、Decipher PORTOS、Oncotype Dx Genomic Prostate Score (GPS)、Prolaris、ProMark。
NCCN指南建議使用Decipher 或者 Prolaris支持對(duì)中高危局部前列腺癌和至少10年的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于低至有利的中度風(fēng)險(xiǎn)患者，允許使用3種檢測(Decipher、 Prolaris、Oncotype DX Prostate)中的任何一種。
02
基因組不穩(wěn)定性分析評(píng)估同源重組缺陷
對(duì)于卵巢癌，Myriad Genetics MyChoice CDx是美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的唯一一種用于評(píng)估HRD的檢測方法。該方法計(jì)算了基因組不穩(wěn)定性評(píng)分（GIS），考慮到全基因組雜合性缺失（LOH）、端粒等位基因失衡和大規(guī)模狀態(tài)轉(zhuǎn)換，評(píng)分≥42被歸類為高HRD評(píng)分。此外，該方法檢測BRCA1和BRCA2的變異和大的重排。
除此之外，其他檢測HRD的方法學(xué)包括：Illumina TruSight Oncology 500 HRD結(jié)合靶向NGS（TruSight Oncology 500）和Myriad HRD檢測，分析了 523個(gè)基因的單核苷酸變異、缺失、插入和拷貝數(shù)變異，以及55個(gè)基因的融合，也提供了MSI狀態(tài)和TMB的信息。FoundationOneCDx分析提供了關(guān)于基因組LOH（gLOH）評(píng)分的信息，gLOH為16或更高被認(rèn)為是“LOH高”。同源重組缺陷的分類器(CHORD) 是一種基于全基因組隨機(jī)森林的方法，用于檢測腫瘤染色體不穩(wěn)定性。另一種有監(jiān)督的學(xué)習(xí)算法-HRDetect, 是一種套索邏輯回歸模型，用于識(shí)別乳腺癌腫瘤中的BRCA1和BRCA2突變特征。
03
微衛(wèi)星不穩(wěn)定性測試
據(jù)報(bào)道，4%-5%的mCRPC存在MMR基因突變。MSI狀態(tài)可以通過經(jīng)典地IHC評(píng)估：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白，另一種策略是通過使用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）對(duì)特定的微衛(wèi)星（或串聯(lián)重復(fù)序列）位點(diǎn)進(jìn)行測序來評(píng)估MSI狀態(tài)。在過去的幾年里，NGS方法已經(jīng)使多個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)的并行評(píng)估成為可能。各類評(píng)估方法見表1。
表1. 基于組織檢測的HRD和MSI匯總
注: CNV, 拷貝數(shù)變異；LMR, 長單核苷酸重復(fù)序列；LST, 大片段遷移；MSI-L, 低MSI；MSS, 微衛(wèi)星穩(wěn)定；SMR, 單核苷酸重復(fù)序列；SNV, 單核苷酸變異；TAI, 端粒等位基因失衡；TMB, 腫瘤突變負(fù)荷。
04
胚系同源重組缺陷試驗(yàn)
NCCN指南建議對(duì)有任何年齡確診、從高危局部階段開始的患者以及有家族前列腺癌病史的患者進(jìn)行胚系檢測。建議胚系Panel包括Lynch綜合征相關(guān)基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，以及HRD基因BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2和CHEK2。其他基因，如HOXB13，也應(yīng)該被考慮。
總結(jié)
腫瘤分子分析在局限性PCa和mPCa的個(gè)性化臨床管理和精確腫瘤治療中的作用日益彰顯。基因組風(fēng)險(xiǎn)分層可以為局限性前列腺癌的主動(dòng)監(jiān)測或強(qiáng)化治療提供有力證據(jù)。對(duì)于mPCa，通過NGS評(píng)估HRD和MSI狀態(tài)，對(duì)于預(yù)測靶向治療的益處至關(guān)重要，如PARP抑制劑和免疫治療。
臨床關(guān)注熱點(diǎn)
1.腫瘤分子檢測在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中至關(guān)重要，以識(shí)別具有靶向突變的患者，如HRD和dMMR/MSI-H腫瘤。
2.基因組分層可以幫助識(shí)別生化復(fù)發(fā)情況下放療＋ADT獲益患者。
3.轉(zhuǎn)移性或淋巴結(jié)陽性前列腺癌患者及部分高危局限性前列腺癌患者建議行胚系基因檢測。
參考文獻(xiàn)：
Dilara Akhoundova, MD, Felix Y. Feng, MD, Colin C. Pritchard, MD, et al. Molecular Genetics of Prostate Cancer and Role of Genomic Testing. Surgical Pathology 15 (2022) 617–628.
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