結(jié)果：   在這項(xiàng)研究中，包括475名基因型的白人男性，在化療vs.雄激素阻斷隨機(jī)試驗(yàn)中，促腎上腺基因型（即≥1個(gè)HSD3B1[1245C] 等位基因遺傳）與低負(fù)荷患者顯著縮短的去勢(shì)抵抗疾病的時(shí)間和顯著降低的總生存期相關(guān)?；蛐团c預(yù)后之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。

  意義：   促腎上腺的基因型在低負(fù)荷轉(zhuǎn)移性前列腺癌的較差預(yù)后相關(guān)，可以幫助識(shí)別可能受益于升級(jí)治療的患者。

患者以1:1的比例隨機(jī)分配至單獨(dú)的 ADT 或多西他賽組，隨機(jī)排列分組，患者和招募醫(yī)生均對(duì)治療分組不知情。

所有患者均接受 ADT，通過(guò)手術(shù)去勢(shì)（睪丸切除術(shù)）或藥物去勢(shì)，使用 LHRH 或拮抗劑，伴或不伴抗雄激素（比卡魯胺或氟他胺）?；颊唠S機(jī)接受ADT聯(lián)合多西他賽治療（劑量為75mg/m2，每3周一次，共6個(gè)周期）或僅 ADT 治療。

在接受 ADT+多西紫杉醇治療期間，在接受多西他賽期間每3周見(jiàn)一次，之后每3個(gè)月見(jiàn)一次；被單獨(dú)分配到 ADT 組的患者每3個(gè)月接受一次檢查。

鑒于先前確定的 HSD3B1 ( 1245C ) 等位基因頻率的種族變異，分析了 E3805 CHAARTED 納入的白人患者的臨床結(jié)果，白人個(gè)體的患病率要高得多。本次研究主要分析了2年無(wú) CRPC（轉(zhuǎn)移性前列腺癌的早期終點(diǎn)）和5年總生存率（主要終點(diǎn)）?？偵嫫诎ㄈ魏卧虻乃劳?。

在主要分析中，根據(jù)基因型將不同研究組的患者合并，以評(píng)估 ADT 聯(lián)合或不聯(lián)合多西紫杉醇治療時(shí)與 HSD3B1 基因型相關(guān)的結(jié)局；次要分析以研究多西他賽的療效是否因基因型而異。根據(jù) HSD3B1 基因型采用 log-rank 和 Wilcoxon 檢驗(yàn)比較臨床結(jié)局。采用 Kruskal-Wallis 方差分析、Pearson χ2 檢驗(yàn)和 Fisher 精確檢驗(yàn)比較不同基因型的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和治療特征。多變量 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用于評(píng)估與 HSD3B1 基因型相關(guān)的結(jié)果，并解釋已知的預(yù)后因素，包括年齡、基線 PSA 水平、Gleason評(píng)分、治療組（ADT 聯(lián)合或不聯(lián)合多西他賽）和 ECOG 體能狀態(tài)。

共有527名患者獲得了可用的 DNA，并同意納入生殖系遺傳研究，從而能夠確定 HSD3B1 基因型。限制腎上腺的基因型定義為沒(méi)有 HSD3B1(1245C)等位基因(即僅存在HSD3B1 ( 1245A ) )，而促腎上腺基因型定義為≥1個(gè)HSD3B1 ( 1245C ) 等位基因。475名白人男性中有270名 ( 56.8% ) 存在促腎上腺基因型，而52名非白人男性中有7人 ( 13.5% ) ( P<.001 )。為排除其他種族等因素，后續(xù)分析集中在白人患者中。

圖2 A-B：HSD3B1基因型和疾病體積對(duì)去勢(shì)抵抗前列腺癌(CRPC)的影響

HSD3B1 ( 1245C ) 與HSD3B1 ( 1245A ) 的患者2年無(wú)CRPC率相比明顯降低（圖A）：51.0% ( 95% CI , 40.9% - 61.2% ) vs 70.5% ( 95% CI , 60.0% - 80.9 % ) ( P =.01 ) ，HR 1.89 ( 95% CI , 1.13 - 3.14 ; P=.02) 。在高腫瘤負(fù)荷疾病的患者中(圖B)，HSD3B1 ( 1245C ) 與HSD3B1 ( 1245A ) 在2年時(shí)未發(fā)生CRPC無(wú)顯著差異：26.6% ( 95% CI , 19.7% - 33.4% ) 與27.3% ( 95% CI , 19.4% - 35.3% ) ( P=.89 )，HR 1.10 （ 95% CI , 0.82 - 1.47；P=.52 ）。

圖2 C-D：HSD3B1基因型和疾病體積的未發(fā)生去勢(shì)抵抗前列腺癌(CRPC)和總生存率

HSD3B1 ( 1245C ) 與HSD3B1 ( 1245A ) 相比，男性患者5年總生存期明顯降低（圖2C）：57.5% ( 95% CI , 47.4 % - 67.7 % ) vs 70.8% ( 95 % CI , 60.3% - 81.3% ) ( P=.03 )。在高腫瘤負(fù)荷患者（圖2D）中，HSD3B1 ( 1245C ) 與HSD3B1 ( 1245A ) 的5年總生存期沒(méi)有顯著差異：37.3% ( 95% CI , 29.8% - 44.7% ) 和33.1% ( 95%CI , 24.7% - 41.4% ) ( P=.65 ) 。相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比為0.89 ( 95% CI , 0.65 - 1.22 ；P=.48 )。

圖3 A-D：HSD3B1基因型、疾病負(fù)荷、治療組的未發(fā)生去勢(shì)抵抗前列腺癌(CRPC)及總生存率

對(duì)于低腫瘤負(fù)荷或高負(fù)荷的患者，沒(méi)有證據(jù)表明治療組和基因型之間存在相互作用(圖3A和B)。低負(fù)荷患者從多西紫杉醇中沒(méi)有顯著獲益，而高負(fù)荷患者無(wú)論HSD3B1基因型如何都沒(méi)有顯著獲益。沒(méi)有證據(jù)表明治療組和基因型對(duì)腫瘤低負(fù)荷或高負(fù)荷患者有相互作用(圖3C和圖3D)。無(wú)論HSD3B1基因型如何，多西紫杉醇治療對(duì)低負(fù)荷患者沒(méi)有益處，而對(duì)高負(fù)荷患者卻有益處。

除了主要研究外，本研究調(diào)查了在E3805 chated試驗(yàn)中多西他賽觀察到的獲益是否隨基因型而變化，研究發(fā)現(xiàn)，HSD3B1基因型似乎不能預(yù)測(cè)多西他賽的差異獲益。

綜上所述，研究結(jié)果表明，HSD3B1 基因型可用于對(duì)患有低負(fù)荷轉(zhuǎn)移性前列腺癌的白人男性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。具有促腎上腺基因型（HSD3B1 ( 1245C ) ）的患者預(yù)后較差，因?yàn)榕c具有限制腎上腺基因型（HSD3B1 ( 1245A ) ）的患者相比，他們更早地發(fā)生 CRPC 并且總生存期更短。這些信息可以幫助臨床醫(yī)生為患者提供咨詢，并指導(dǎo)研究人員識(shí)別那些雄激素升高的患者。因此，在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中，HSD3B1 基因型可用作低負(fù)荷患者的分層因素。

參考文獻(xiàn)：Hearn, J. W. D. et al. HSD3B1 Genotype and Clinical Outcomes in Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer. JAMA Oncol 6, e196496, doi:10.1001/jamaoncol.2019.6496 (2020).

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