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    泌語新言22期|同源重組缺陷(HRD)評分-在前列腺癌生殖系BRCA2 vs ATM變異中的應(yīng)用?

    時間:2021-11-16


    精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的目標(biāo)是利用患者癌癥的潛在分子生物學(xué)信息,并利用患者的遺傳基因組學(xué),以便在給定的時間點(diǎn)為患者選擇最合適的治療方法。大約四分之一復(fù)發(fā)或晚期前列腺癌患者中存在DNA修復(fù)基因的生殖系或體細(xì)胞突變,這一認(rèn)識為在相當(dāng)一部分患者中開展這種腫瘤類型的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)革命提供了機(jī)會。


    FDA最近批準(zhǔn)了兩款治療前列腺癌的PARP抑制劑(奧拉帕利&蘆卡帕利)。事實(shí)上,PARP抑制劑在許多具有同源重組(HR)基因突變的mCRPC患者中顯示了顯著的臨床活性,但同時發(fā)現(xiàn)所涉及的HR基因?qū)ARP抑制劑的應(yīng)答率存在顯著差異,因此,作為腫瘤HR狀態(tài)的功能性指標(biāo),即HRD評分可能有助于優(yōu)化前列腺癌治療選擇。

    HRD 評分,定義為雜合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(NtAI)、大片段遷移(LST)的總和


    小貼士

    圖片

    圖1.基因組疤痕類型概述。深灰色和淺灰色用于表示父系和母系染色體。

    A:端粒等位基因不平衡的數(shù)量(NtAI)統(tǒng)計的是具有等位基因不平衡的亞端粒區(qū)的數(shù)量,這些亞端粒區(qū)從著絲粒開始延伸到端粒。

    B:大片段遷移(LST)統(tǒng)計的是>10 Mb相鄰區(qū)域之間的染色體斷裂數(shù)。

    C:同源重組缺陷評分(HRD-LOH)測量雜合性缺失(LOH)LOH大于15 Mb但短于整個染色體的區(qū)域數(shù)量。


    材料與方法

    患者與組織樣本

      第1組:  來自約翰霍普金斯大學(xué)(JHU) 17個原發(fā)性前列腺腫瘤,有可用的根治性前列腺切除術(shù)組織和已知生殖系BRCA2致病突變。

    17例原發(fā)性前列腺腫瘤:9例在良性精囊/白細(xì)胞DNA測序檢測到生殖系BRCA2突變;8例使用臨床級生殖系測序平臺檢測到BRCA2突變(唾液樣本)

      第2組:  包括原發(fā)性前列腺腫瘤,在JHU中有可用的根治性前列腺切除術(shù)組織和已知致病生殖系突變或體系A(chǔ)TM突變。

      第3組:  15例JHU根治性前列腺切除術(shù)中存在致病性或疑似致病性的生殖系CHEK2突變;

      第4組:   TCGA PRAD研究再分析

      第5組:   來自法國基因組隊列PROGENE研究的患者,所選樣本來自于根治性前列腺切除術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的患者

      第6組:  既往發(fā)表的167個高級別卵巢漿液性癌數(shù)據(jù),有可用的HRD評分。


    結(jié)  果

    01

    具有BRCA2、ATM、CHEK2生殖系突變的前列腺癌的HRD評分

      第1組: 82%(n=14)具有可評估HRD得分,中位數(shù)為27(圖1A);71%(10/14)的BRCA2存在明顯的雙等位基因改變, HRD評分中位數(shù)為29,而缺乏雙等位基因改變證據(jù)的病例的HRD評分中位數(shù)為23 (p=0.17)。


      第2組: 76%(n=16)具有可評估HRD評分,HRD評分中位數(shù)為16.5,顯著低于BRCA2-改變生殖系隊列中觀察到的評分(調(diào)整后p=0.029)。與BRCA2病例一樣,與無雙等位基因失活的病例相比,雙等位基因失活的病例HRD評分更高(HRD評分中位數(shù)20.5 vs 12, p=0.058);在有可評估HRD評分的病例中,75%的病例出現(xiàn)ATM蛋白丟失,與無蛋白丟失的患者相比,ATM蛋白丟失的患者HRD評分同樣較高(HRD評分中位數(shù)為20比10.5,p=0.057)。


      第3組: 87%(13/15)的病例有可評價的HRD評分,中位數(shù)評分為9,顯著低于BRCA2突變病例(調(diào)整后的p = 0.0001),但與ATM生殖系(調(diào)整后的p = 0.46)或ATM體系突變病例(調(diào)整后的p = 0.40)無顯著差異(圖1A)。

    圖片

    圖1A:JHU隊列中BRCA2、ATM和CHEK2狀態(tài)患者的HRD得分


    02

    無HR通路基因突變的原發(fā)性前列腺癌的HRD評分

      第4組:  TCGA PRAD研究,有385例無BRCA2、ATM或CHEK2 突變的TCGA前列腺癌患者,顯示HRD中位數(shù)為11(圖1B)。與無HR基因突變的病例相比,具有致病性BRCA2(n=1)和ATM突變(n=5)的病例在數(shù)值上具有更高的HRD中位數(shù)得分。無BRCA2、ATM或CHEK2突變的TCGA病例與具有BRCA2突變(調(diào)整后的p < 0.0001)或體細(xì)胞ATM突變(調(diào)整后的p = 0.039)的JHU病例相比,HRD得分顯著降低,但與具有生殖系A(chǔ)TM突變(調(diào)整后的p = 0.136)或生殖系CHEK2突變(調(diào)整后的p > 0.99)的JHU病例沒有顯著差異。


    出乎意料的是,在探索其他常見的體細(xì)胞基因組改變與HRD評分之間的關(guān)聯(lián)時,我們觀察到,在缺乏BRCA1/ATM/CHEK2突變的病例中,具有致病性TP53突變(n=12)的病例的HRD評分顯著高于沒有TP53突變的病例(n=373)(HRD評分中位數(shù)分別為17和11,p=0.015)。

    圖片

    圖1B:原發(fā)性前列腺腫瘤TCGA隊列中TP53、ATM和BRCA2狀態(tài)的HRD評分


      第5組:  在TCGA隊列中使用獨(dú)立PROGENE隊列(102例原發(fā)性前列腺癌患者)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)(圖1C)。缺乏BRCA2、ATM或CHEK2突變病例的HRD中位數(shù)得分為18,顯著高于TCGA隊列中的HRD得分(調(diào)整后p=0.0002),這可能由于在PROGENE隊列中選擇了后續(xù)的轉(zhuǎn)移性腫瘤。正如在TCGA隊列中觀察到的,BRCA2(n=6)或ATM突變(n=3)的腫瘤的HRD中位數(shù)得分高于那些沒有這種HR基因突變的腫瘤。值得注意的是,與之前觀察結(jié)果一致,在缺乏BRCA2/ATM/CHEK2突變的病例中,TP53突變組(n=27;HRD中位數(shù)=24)的HRD中位數(shù)顯著高于無突變組(n=66;HRD中位數(shù)=16)(p=0.0013)。

    圖片

    圖1C:通過TP53、ATM和BRCA2狀態(tài)在PROGENE隊列中進(jìn)行HRD評分


      第6組:  為了探討B(tài)RCA相關(guān)前列腺癌和非前列腺癌中HRD評分的差異,將上述原發(fā)性前列腺癌中觀察到的HRD得分與既往發(fā)表的高級別漿液性卵巢癌隊列(另一種HR基因突變率較高的腫瘤類型)中的HRD得分相比較。僅包括TP53突變的病例(占隊列的94%),缺乏BRCA2、ATM或CHEK2突變病例的HRD中位數(shù)得分為28(n=133),而致病性BRCA2突變?yōu)?5(n=15;p=0.0006),致病性BRCA1突變?yōu)?5(n=19;p<0.0001)(如圖1D)。

    圖片

    圖1D:BRCA1和BRCA2狀態(tài)下卵巢癌隊列的HRD得分


    03

    HRD評分與Gleason分級、ERG融合狀態(tài)、雄激素受體活性和基因組改變百分比之間的關(guān)聯(lián)性

    ●  無論是在整個TCGA隊列中,還是在缺乏HR基因和TP53突變的子集中,HRD和Gleason分級組存在顯著相關(guān)性(補(bǔ)充圖,S3A和S3B)。認(rèn)為HR缺乏的前列腺癌更可能表現(xiàn)出更高的Gleason分級。

    圖片

    補(bǔ)充圖S3: (A,B) TCGA隊列中HRD評分與Gleason評分組的相關(guān)性


    ●  整個TCGA隊列和缺乏HR基因和TP53突變的子集中,HRD得分和PGA之間存在顯著相關(guān)性(補(bǔ)充圖,S3C和S3D)


    小貼士

    基因組改變的百分比(PGA),定義為受拷貝數(shù)增加或減少影響的基因組部分(來自全外顯子組測序分析)

    圖片

    補(bǔ)充圖S3: (C,D) TCGA隊列中HRD評分與基因組改變百分比的關(guān)系


    ●  無論是在整個TCGA隊列中,還是在沒有HR基因或TP53突變的病例子集中,ERG融合陽性腫瘤的HRD得分顯著低于ERG陰性腫瘤,(補(bǔ)充圖,S3E和S3F)。

    圖片

    補(bǔ)充圖S3: (E,F): TCGA隊列中HRD評分與ERG融合狀態(tài)的關(guān)系


    ●  使用9個AR響應(yīng)基因的加權(quán)基因表達(dá)來評估雄激素受體活性(AR- A)轉(zhuǎn)錄特征,觀察到AR-A分?jǐn)?shù)(雄激素受體活性)和HRD分?jǐn)?shù)之間存在顯著的負(fù)相關(guān),無論是在整個TCGA隊列中還是在缺乏HR基因和TP53突變的子集中(補(bǔ)充圖,S3G和S3H)

    圖片

    補(bǔ)充圖S3: (G,H) TCGA隊列中HRD評分與雄激素受體活性(AR-A)評分的相關(guān)性


    04

    生殖系BRCA2突變前列腺癌中PARP抑制劑的療效和HRD評分

    本研究納入的BRCA2改變的患者中有8名接受奧拉帕利治療,HRD得分高于中位數(shù)的4名患者,PSA平均降低93%(范圍為84-100%),PFS中位數(shù)為14.9個月(范圍為10.1-19.8個月)。相反,HRD得分低于中位數(shù)的4名患者,PSA平均降低91%(范圍89-93%),PFS中位數(shù)僅為9.9個月(范圍6.8-11.0個月)。這一初步探索性分析表明,較高的HRD分?jǐn)?shù)可能與前列腺癌PARP抑制的臨床療效改善有關(guān),但必須進(jìn)一步證實(shí)。


    小  結(jié)

    FDA批準(zhǔn)rucaparib用于BRCA1/2生殖系或體細(xì)胞突變的mCRPC患者,以及olaparib 用于14個HR相關(guān)基因之一突變的mCRPC患者,預(yù)示著精確治療晚期前列腺癌的新時代。

    前列腺癌中PARP抑制劑以及潛在的鉑類化療的最佳治療選擇仍需優(yōu)化。HRD分析可能有助于臨床應(yīng)用,值得進(jìn)一步探索和前瞻性驗(yàn)證。有望將HRD分析與關(guān)鍵HR基因的生殖系/體系檢測相結(jié)合,而非代替。基于基因組或轉(zhuǎn)錄組功能分析進(jìn)一步調(diào)整治療建議的能力仍然未來的挑戰(zhàn)。



    參考文獻(xiàn):

    Lotan, T. L. et al. Homologous recombination deficiency (HRD) score in germline BRCA2- versus ATM-altered prostate cancer. Mod Pathol 34, 1185-1193, doi:10.1038/s41379-020-00731-4 (2021).

    Marquard, A. M. et al. Pan-cancer analysis of genomic scar signatures associated with homologous recombination deficiency suggests novel indications for existing cancer drugs. Biomark Res 3, 9, doi:10.1186/s40364-015-0033-4 (2015).


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