截至2020年2月，研究者使用以下關(guān)鍵詞系統(tǒng)搜索了PubMed、Cochrane和Web of Science在線數(shù)據(jù)庫，關(guān)鍵詞有：尿路上皮癌、上尿路、腎盂、輸尿管、膀胱癌和遺傳學(xué)。

Hedegaard等人分析了460例NMIBC腫瘤的表達(dá)數(shù)據(jù)，確定了三個亞型分類，各類別的代表性分子特征如下：

TCGA在2017年基于表達(dá)數(shù)據(jù)和其他臨床協(xié)變量，確定了MIBC的五種亞型：Ⅰ管腔乳頭型（35%）、Ⅱ管腔浸潤型（19%）、Ⅲ管腔型（6%）、Ⅳ基底鱗狀上皮型（35%）和Ⅴ神經(jīng)元型（5%）。

除了TCGA分析之外， Kamoun等人將這些分類方案應(yīng)用于18個MIBC數(shù)據(jù)集，并使用基于網(wǎng)絡(luò)的分析來協(xié)調(diào)亞類型。

由于其稀有性，綜合基因表達(dá)譜在UTUC中并不常見。Robinson等人對32例UTUC腫瘤進(jìn)行RNA測序，并使用BASE47基因標(biāo)記，他們發(fā)現(xiàn)管腔腫瘤占84.3%（n=24），而TCGA隊(duì)列中膀胱癌腫瘤占46.1%（n=56）。當(dāng)使用TCGA亞型時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)62.5%（n=20）的腫瘤具有管腔乳頭狀表型，67%（n=8）的剩余腫瘤也具有管腔表達(dá)譜。在TCGA膀胱癌隊(duì)列中，僅有27.3%（n=35）的腫瘤為管腔乳頭狀，而在其余93個腫瘤中，僅有37.6%（n=35）為管腔或管腔浸潤。

鉑類化療是轉(zhuǎn)移性UC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。順鉑與DNA交聯(lián)導(dǎo)致DNA損傷并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。DNA損傷反應(yīng)基因突變與UC患者對順鉑化療的敏感性增加有關(guān)。ERCC2、ATM、RB1和FANCC突變的患者對新輔助化療（NAC）更可能有完全反應(yīng)。

在UC中，TMB與PD-1/PDL-1抑制劑（如阿替利珠單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗單抗）治療的反應(yīng)相關(guān)。對931名鉑類難治性轉(zhuǎn)移性UC患者（其中27%患有原發(fā)性UTUC）的III期隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，TMB高（≥中位數(shù)）的患者，阿替利珠單抗治療組的總生存期長于化療組（11.3 vs 8.3個月；HR 0.68，95%CI 0.51–0.9）。然而，對于TMB較低的患者，兩組之間的存活率沒有顯著差異（8.3 vs 8.1個月）。其他試驗(yàn)也報(bào)告了起源于上尿道原的發(fā)腫瘤患者對PD-1/PDL-1抑制劑的反應(yīng)較低（11-22% vs 22-28%），當(dāng)比較循環(huán)DNA時(shí)，Agarwal等人并未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性膀胱癌（n=294）或轉(zhuǎn)移性UTUC（n=75）患者的基因變異存在差異。相反，有觀察表明患有UTUC的Lynch綜合征患者偶爾對PD-1/PDL-1和化療有顯著的反應(yīng)。

特異性突變也成為潛在治療的目標(biāo)。例如，F(xiàn)GFR 1-3抑制劑BGJ398已被研究用于治療FGFR突變的尿路上皮腫瘤。報(bào)告的最大研究是67名患者，其中64.2%經(jīng)歷了疾病控制，定義為完全或部分緩解（25.4%）或疾病穩(wěn)定（38.8%）。UTUC的一項(xiàng)新輔助試驗(yàn)正在探索同一種藥物，以評估局部疾病的耐受性和療效( NCT04228042）。

UC的組織學(xué)變異發(fā)生在25%的患者中，具有重要的臨床意義。基因改變因變異而不同，可以影響治療。由于組織學(xué)變異是罕見的，大多數(shù)可用的文獻(xiàn)是關(guān)于膀胱尿路上皮癌（BUC）。

UC最常見的組織學(xué)變異是SqD，發(fā)生在高達(dá)40%的MIBC標(biāo)本和20-40%的UTUC病例中。參與SqD發(fā)展的通路包括維甲酸信號和NOTCH通路的畸變、FOXA1表達(dá)的缺失和TP63表達(dá)的增加。SqD似乎是從基礎(chǔ)UC發(fā)展而來。然而，對12例SqD腫瘤的分析發(fā)現(xiàn)，在25%的標(biāo)本（3/12）中，UC和鱗狀細(xì)胞成分的基底和管腔表達(dá)譜不一致。在這些病例中，這些表達(dá)差異似乎是由于ERBB2、EGFR和PPARG過度表達(dá)所致。患有SqD的UTUC和BUC的PDL-1表達(dá)水平相對較高。

腺分化型UC是第二常見的變異組織學(xué)，在6–18%的膀胱UC和UTUC標(biāo)本中有報(bào)道。組織學(xué)上，腺體分化的特征是尿路上皮腫瘤內(nèi)存在腺體間隙。

在膀胱癌患者中，單純UC或UC伴腺體分化或SqD患者的生存率無顯著差異，但在UTUC患者中，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)腺體分化和SqD與更差的癌癥特異性生存率相關(guān)（CSS；合并HR 1.48，95%CI 1.14–1.92）?；熢诜只颊咧委熤械淖饔蒙形疵鞔_，不同的研究報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果。最近公布的指南建議對這些患者的治療與同一階段的單純UC患者相似。

微乳頭型UC的組織學(xué)特征為浸潤性絲狀突起或小而緊密的乳頭狀細(xì)胞簇襯有腔隙。微乳頭狀病變與ERBB2突變，特別是擴(kuò)增和HER2過度表達(dá)相關(guān)，其發(fā)生率明顯高于傳統(tǒng)UC。此外，在具有混合組織學(xué)的腫瘤中，ERBB2擴(kuò)增和HER2過度表達(dá)在微柱中比在傳統(tǒng)UC成分中更常見。微乳頭狀疾病幾乎完全是由管腔亞型演變而來，其表達(dá)譜似乎是由miR-296的下調(diào)和染色質(zhì)重塑復(fù)合物RUVBL1的激活驅(qū)動的。已經(jīng)描述了兩種微乳頭狀疾病亞型，一種是有野生型p53表達(dá)特征的疾病，另一種是沒有野生型p53表達(dá)特征的疾病。

微乳頭狀UC是一種表現(xiàn)為更晚期疾病的侵襲性變體，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，微乳頭狀UC與UTUC患者更差的CSS相關(guān)，但與BUC患者無關(guān)。與傳統(tǒng)UC一樣，p53樣亞型與更具侵襲性的疾病相關(guān)。微乳頭狀UC通常對化療敏感，這可能是由于ERBB2突變率高所致。在接受NAC治療的MIBC患者中，ERBB2突變與治療反應(yīng)相關(guān)。

漿細(xì)胞樣UC的組織學(xué)特征為類似漿細(xì)胞的盤狀粘附細(xì)胞[48]。在混合組織學(xué)腫瘤中，傳統(tǒng)UC和漿細(xì)胞樣UC的基因表達(dá)譜相似，TP53、RB1、ARID1A、ERBB2和PIK3CA經(jīng)常發(fā)生突變。然而，漿細(xì)胞樣疾病與體細(xì)胞CDH1突變或啟動子甲基化有關(guān)，導(dǎo)致E-鈣粘蛋白表達(dá)缺失。此外，對32個腫瘤的分析發(fā)現(xiàn)，在免疫化學(xué)分析中，大多數(shù)腫瘤不表達(dá)RB1，沒有表達(dá)PD-1或PDL-1。

E-鈣粘蛋白表達(dá)的缺失與腫瘤遷移增加有關(guān)，這可能解釋了為什么患者經(jīng)常出現(xiàn)晚期疾病，盡管在對照分期時(shí)，漿細(xì)胞樣組織學(xué)與更差的預(yù)后無關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞樣UC具有化學(xué)敏感性，更多的腫瘤在膀胱切除術(shù)時(shí)降至pT0。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞樣UC對化療反應(yīng)不好，即使在膀胱切除術(shù)時(shí)減期至pT0的患者中，結(jié)果也很差。PD-1和PD-L1表達(dá)的缺失，表明這些腫瘤對免疫治療也沒有反應(yīng)。

對膀胱UC和UTUC的基因組學(xué)理解的加深為靶向治療的新途徑提供線索。此外，還能夠識別應(yīng)答的生物標(biāo)志物。雖然膀胱癌和UTUC有相似之處，但為了改善治療效果，需要更好地將基因組學(xué)應(yīng)用為臨床治療；雖然這還未實(shí)現(xiàn)，但目前似乎正處于這樣一個轉(zhuǎn)變中。

參考文獻(xiàn)：

1.Hedegaard, J. et al. Comprehensive Transcriptional Analysis of Early-Stage Urothelial Carcinoma. Cancer Cell 30, 27-42, doi:10.1016/j.ccell.2016.05.004 (2016).

2.Sfakianos, J. P. et al. Genetic Differences Between Bladder and Upper Urinary Tract Carcinoma: Implications for Therapy. Eur Urol Oncol 4, 170-179, doi:10.1016/j.euo.2020.12.007 (2021).

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