本期泌言對(duì)目前獲批于泌尿系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域的免疫免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物進(jìn)行盤點(diǎn)，以及對(duì)影響其療效和耐藥的因素進(jìn)行匯總，以圖表的形式直觀呈現(xiàn)。

獲批藥物：伊匹木單抗 （ipilimumab）、曲美木單抗（tremelimumab）

小編針對(duì)泌尿系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域，對(duì)目前NMPA/FDA獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物進(jìn)行了整理。

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1、泌語新言13期| 最新！膀胱癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑匯總

2、泌語新言26期｜最新！NCCN前列腺癌指南2022.1版-前列腺癌系統(tǒng)治療篇

• LAG-3:淋巴細(xì)胞活化基因 3（LAG-3 或 CD223）（NCT02614833、NCT03625323、NCT01968109、NCT03470922 等）

• TIM-3：T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋3（NCT03307785、NCT03680508、NCT02608268 等）

• TIGIT：T 細(xì)胞免疫受體（NCT04294810、 NCT04256421等）

• VISTA：T 細(xì)胞活化 V 結(jié)構(gòu)域 Ig 抑制因子

其它正在研究的作為潛在治療靶點(diǎn)的抑制性檢查點(diǎn)分子包括 B7-H3（CD276） （NCT02628535, NCT03406949）、B 和 T 淋巴細(xì)胞弱化因子（BTLA 或 CD272） （ NCT04137900 ） 及 唾 液 酸 結(jié) 合 免 疫 球 蛋 白 樣 凝 集 素 15 （ Siglec-15 ） （NCT03665285）。

• ICOS：免疫共刺激分子(NCT02904226、NCT02723955 及NCT03251924)

• GITR：(NCT02598960、NCT01239134、NCT02628574 等)

• OX40：(NCT01862900、NCT02315066、NCT02410512 等)

除了我們較為熟悉的CTLA-4、PD-1/PD-L1這些被研究的熱點(diǎn)分子外，在過去的十年，一些新的免疫檢查點(diǎn)分子也已進(jìn)入研究視野（見圖1）?？鼓[瘤免疫的基本過程包括抗原提呈細(xì)胞（APCs）或腫瘤細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞抗原，接下來T細(xì)胞激活來對(duì)抗腫瘤細(xì)胞；此過程涉及眾多共刺激因子和抑制因子，包括CD28、CTLA-4 及PD-1等。多年來，研究者對(duì)抗腫瘤免疫的理解有了巨大的進(jìn)步，主要得益于在這些免疫細(xì)胞和其它類型的免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的多種調(diào)節(jié)分子。

圖1.過去十年間，對(duì)腫瘤免疫互作認(rèn)知的提升

ICOS，誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激因子；ICOSL，ICOS配體；GITR，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體；GITRL，GITR配體；LAG-3，淋巴細(xì)胞活化基因3；BTLA，B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞弱化因子；HVEM，皰疹病毒進(jìn)入介質(zhì)；VISTA，T細(xì)胞活化V結(jié)構(gòu)域Ig抑制因子；VISTAL，VISTA 配體；TIM3，T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3；CEACAM-1，癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子1；TGIT，T細(xì)胞Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域。

許多因素參與調(diào)節(jié)腫瘤免疫的動(dòng)態(tài)過程及對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答。研究者們已對(duì)宿主固有因子（圖左所示），包括腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境固有因子、宿主基因組和表觀基因組、宿主免疫以及其它免疫調(diào)節(jié)因子（全身因素及微生物）進(jìn)行評(píng)估。近來，宿主外在因素，即暴露組（圖右所示），在調(diào)節(jié)腫瘤免疫中的重要性及其對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的潛在影響正越來越被了解，盡管很復(fù)雜但仍需全面的研究。

圖 2 .影響抗腫瘤免疫和免疫治療應(yīng)答的因素 

癌癥免疫治療領(lǐng)域的范式轉(zhuǎn)換及成功轉(zhuǎn)化的治療策略，已使治療選擇有限的癌癥患者獲得長(zhǎng)期生存。然而，由于對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原發(fā)性或獲得性耐藥以及相關(guān)的毒副作用，從這些治療中獲得臨床益處的患者數(shù)量仍然有限。然而，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑的受益擴(kuò)大到更多的癌癥患者需要深入了解耐藥和毒副作用的機(jī)制。未來將有更多的免疫治療方案獲批用于臨床應(yīng)用，將有更多的免疫治療相關(guān)機(jī)制需要研究，更多的免疫治療方案需要探索，腫瘤免疫治療的時(shí)代已經(jīng)到來。

參考文獻(xiàn)：

1、FDA、NMPA官網(wǎng)，各藥物說明書。

2、Golnaz Morad, Beth A. Helmink, Padmanee Sharma, et al. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.020

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